【摘要】：目的:阿霉素(Dox)是臨床常用的抗惡性腫瘤藥物,廣泛用于多種實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤的治療。然而阿霉素在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí),普遍存在多種毒副作用包括心血管、肝臟、腎臟損傷和脂代謝紊亂等。阿托伐他汀(Ato)屬于羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-Co A)還原酶抑制劑,是臨床用量最多的降血脂藥。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),他汀類藥物不僅有明顯的調(diào)血脂作用,還具有改善內(nèi)皮功能、減輕炎癥反應(yīng)、抗氧化及抗血小板聚集等“多效性”特點(diǎn)。但目前并無(wú)證據(jù)證明阿托伐他汀對(duì)阿霉素所致的肝損傷是否有保護(hù)作用。因此本研究旨在建立阿霉素肝臟損傷動(dòng)物模型,在整體水平探討阿托伐他汀對(duì)阿霉素所致肝臟損傷的影響及其可能的分子機(jī)制。方法:SD大鼠,隨機(jī)分為四組:對(duì)照組(Con)、阿霉素組(Dox)、阿霉素+阿托伐他汀低劑量組2 mg/kg(Dox+Ato low)、阿霉素+阿托伐他汀高劑量組6 mg/kg(Dox+Ato high)。各組均灌胃給藥,對(duì)照組及阿霉素組給予等容積羧甲基纖維素鈉,每日一次,連續(xù)兩周。阿霉素組與阿托伐他汀各劑量組均于治療前1小時(shí)一次性腹腔注射(i.p.)Dox 10 mg/kg,對(duì)照組i.p.相同體積的生理鹽水。每周末最后一次給藥后禁食12小時(shí),次日眼內(nèi)眥取血測(cè)定血清中各種生化指標(biāo)(ALT、AST、ALB、TP、TG及NEFA等)。之后將動(dòng)物麻醉,剖開(kāi)腹腔和盆腔,將肝臟和脂肪稱重,計(jì)算臟器系數(shù)。測(cè)定脂肪中激素敏感性脂肪酶(HSL)和甘油三酯脂肪酶(ATGL)活性。取部分肝臟組織用于組織病理學(xué)檢查,再將部分組織切片采用DHE熒光探針檢測(cè)肝組織ROS的含量,部分肝臟制成勻漿檢測(cè)GSH和MDA含量,其余用Western Blot技術(shù)測(cè)定Mn-SOD、NF-κB、IL-1β、FABP4、FABP3、FABP1、CPT-1、BAX及BCL-2等蛋白含量。結(jié)果:1.動(dòng)物的一般情況對(duì)照組大鼠攝食量、體重及一般活動(dòng)在2周內(nèi)未見(jiàn)異常。和對(duì)照組相比,阿霉素組動(dòng)物攝食量下降、體重明顯降低(P0.05或0.01)、精神萎靡、豎毛、腹部膨隆、眼周圍可見(jiàn)紅色分泌物。阿托伐他汀兩個(gè)劑量組動(dòng)物的一般狀況均優(yōu)于阿霉素組,但對(duì)阿霉素所致的動(dòng)物體重降低未見(jiàn)明顯的緩解作用。2.血清生化結(jié)果給藥后第一周末,與對(duì)照組相比,阿霉素組ALT、AST、TG及NEFA均明顯升高(P0.05或0.01),而TP及ALB明顯降低(P0.01);與阿霉素組相比,阿托伐他汀低劑量組對(duì)阿霉素所致的血清TG、NEFA和ALT水平升高有明顯的改善作用(P0.05或0.01),對(duì)AST、TP及ALB則無(wú)明顯影響;與阿霉素組相比,阿托伐他汀高劑量組對(duì)血清中ALT、AST、TG及NEFA水平均有明顯的降低作用(P0.01),對(duì)TP及ALB未見(jiàn)明顯影響。第二周末,與對(duì)照組相比,阿霉素組ALT、AST、TG及NEFA均明顯升高(P0.01),而TP及ALB明顯降低(P0.05或0.01);與阿霉素組比,阿托伐他汀低劑量組血清中NEFA、ALT及AST水平均降低(P0.05或0.01),而TP、ALB及TG未見(jiàn)明顯影響;與阿霉素組相比,阿托伐他汀高劑量可降低血清中ALT、AST、TG及NEFA水平(P0.05或0.01),升高ALB水平(P0.05),對(duì)TP未見(jiàn)明顯影響。3.肝臟大體和病理檢查對(duì)照組肝臟呈紅褐色、質(zhì)地柔軟,肝臟病理可見(jiàn)正常肝小葉結(jié)構(gòu);阿霉素組肝組織顏色淺淡、質(zhì)韌、邊緣鈍圓,部分肝組織出現(xiàn)融合現(xiàn)象,病理結(jié)果顯示肝板結(jié)構(gòu)排列紊亂、肝細(xì)胞水腫、空泡變性,偶見(jiàn)壞死現(xiàn)象,周圍可見(jiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn);阿托伐他汀兩個(gè)劑量組動(dòng)物的肝組織外觀均較阿霉素組有所好轉(zhuǎn),高劑量組部分動(dòng)物肝臟顏色及外觀基本恢復(fù)正常,病理結(jié)果顯示阿托伐他汀能不同程度緩解阿霉素引起的炎細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞及間質(zhì)水腫。4.肝組織氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè)和對(duì)照組相比,Dox可引起肝組織GPX水平下降,MDA水平升高(P0.05);阿托伐他汀低劑量組對(duì)GPX和MDA水平無(wú)明顯影響,而高劑量組對(duì)Dox所致的GPX水平下降和MDA的升高均有明顯的緩解作用(P0.05)。對(duì)肝臟組織切片ROS水平的研究結(jié)果表明:阿霉素組肝臟組織較對(duì)照組ROS含量明顯增多,阿托伐他汀各劑量組比阿霉素組表達(dá)相對(duì)較少。Western Blot結(jié)果顯示:和對(duì)照組相比,阿霉素組肝臟Mn-SOD蛋白含量明顯降低(P0.01);阿托伐他汀低劑量組較阿霉素組Mn-SOD含量有所增加,但無(wú)顯著性差異;阿托伐他汀高劑量組較阿霉素組Mn-SOD含量顯著增加(P0.01)。5.脂肪組織酶活性檢測(cè)阿霉素組脂肪組織中HSL和ATGL較對(duì)照組明顯增加(P均0.01);阿托伐他汀低劑量組與阿霉素組相比ATGL和HSL明顯降低(P0.05);阿托伐他汀高劑量組ATGL和HSL與阿霉素組相比均明顯降低(P0.01)。6.肝組織炎癥和凋亡指標(biāo)檢測(cè)Western Blot結(jié)果顯示,和對(duì)照組相比,阿霉素組NF-κB、IL-1β蛋白含量增加(P0.01),BAX/BCL-2比值增加(P0.05);低劑量阿托伐他汀與阿霉素組相比,NF-κB蛋白含量明顯降低(P0.05),IL-1β含量和BAX/BCL-2比值有所減少,但未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性;阿托伐他汀高劑量組和阿霉素組相比,NF-κB、IL-lβ蛋白表達(dá)和BAX/BCL-2比值明顯降低(P0.05)。7.肝組織脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶蛋白表達(dá)Western Blot結(jié)果顯示,和對(duì)照組相比,阿霉素組FABP1和FABP4蛋白含量明顯增加(P0.05或0.01),CPT1和FABP3蛋白水平明顯降低(P0.05或0.01);阿托伐他汀低劑量組和阿霉素組相比,FABP3蛋白明顯增加,FABP1、FABP4和CPT1未見(jiàn)明顯變化;阿托伐他汀高劑量組和阿霉素組相比,FABP1、FABP4蛋白含量明顯降低,CPT1和FABP3蛋白水平明顯增加(P0.05)。結(jié)論:1.阿霉素可造成大鼠慢性肝損傷和脂肪組織萎縮,阿霉素的肝損傷作用和其可增加肝組織氧化應(yīng)激、炎癥和凋亡有關(guān)。對(duì)脂肪組織的萎縮作用和其可促進(jìn)脂肪組織的脂肪分解有關(guān)。2.阿托伐他汀對(duì)阿霉素所致的肝損傷有一定的保護(hù)作用,這種作用和其可減輕氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R965
【圖文】：

圖 1 阿托伐他汀對(duì)阿霉素致大鼠體重的影響Fig.1 Effects of Ato on body weight in rats with Dox-inducedhepatotoxicity. * P < 0.05, ** P < 0.01 vs Con group

25圖 2 阿托伐他汀對(duì)給予阿霉素致肝毒性大鼠血清中 TG、 NEFA、ALT、AST、TP 和 ALB 的影響Fig.2 The effects of Ato on the serum levels of TG, NEFA, ALT, AST,TP and ALB in rats with Dox-induced hepatotoxicity. * P <0.05, ** P<0.01vs Con group,#P <0.05,##P <0.01 vs Dox group

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2723262