【摘要】：眾所周知,藥物在血漿中不同程度地與血漿蛋白結(jié)合,其結(jié)合程度能夠影響藥物的體內(nèi)過程(ADME),即機(jī)體對藥物的處置過程,進(jìn)而影響藥物的藥效學(xué)行為。因此,藥物蛋白結(jié)合率(PPB)可以作為治療藥物監(jiān)測(TDM)及ADME評估的重要參數(shù)。然而,PPB監(jiān)測在臨床實(shí)踐中并未得到重視,其原因主要是表征PPB的方法仍存在問題,進(jìn)而限制PPB在臨床TDM中的應(yīng)用及臨床意義的探究。因此,血漿PPB分析方法的建立及其在非健康條件下的影響因素及臨床意義的探討成為臨床藥師面臨的一個(gè)難題。目前分析PPB的方法通常需要兩份血漿樣品在兩個(gè)體系中分別采用兩種前處理方法測得游離藥物濃度(C_f)和總濃度(C_t),這就意味著其PPB結(jié)果的準(zhǔn)確性主要取決于C_f和C_t的分析方法準(zhǔn)確性。HFCF-UF法作為直接進(jìn)樣技術(shù),已成功用于臨床C_f的分析,其結(jié)果的準(zhǔn)確度及精密度高,可直接代入公式求算PPB。因而,C_t方法的準(zhǔn)確性成為PPB結(jié)果是否可靠的關(guān)鍵。文獻(xiàn)報(bào)道C_t的前處理方法多為蛋白沉淀法(PPT)、液液萃取法(LLE)及固相萃取法(SPE)。每種方法皆有各自的優(yōu)缺點(diǎn)�？傮w而言,C_t的整個(gè)分析過程,繁瑣、耗時(shí),多步操作易導(dǎo)致最終結(jié)果誤差增大,難以保證C_t及PPB結(jié)果的準(zhǔn)確性;加之分析C_f和C_t時(shí),因兩份血漿受采集時(shí)間及存儲條件不同等因素影響,使得最終PPB測定結(jié)果造成偏差,難以在臨床實(shí)踐中對患者實(shí)施治療藥物的PPB監(jiān)測。為此,本研究利用HFCF-UF技術(shù)成功改造了傳統(tǒng)C_t分析方法,建立一種簡單、準(zhǔn)確且只需一份血漿樣品即可同時(shí)分析C_f、C_t及PPB的樣品前處理方法,為臨床醫(yī)師依據(jù)PPB及C_f來進(jìn)行劑量調(diào)整提供可靠的分析平臺。通常在健康生理狀態(tài)下,藥物的PPB在藥-時(shí)曲線所對應(yīng)的整個(gè)時(shí)間段內(nèi)保持恒定,此時(shí),C_f與C_t呈良好的相關(guān)性,C_t在一定水平上可反映C_f。然而,在非健康狀態(tài)下,如肝腎功能不全、低蛋白血癥等情況,PPB可以發(fā)生改變,進(jìn)而直接影響C_f,使得藥物療效產(chǎn)生個(gè)體差異。在這種情況下,機(jī)體中藥物的PPB結(jié)合C_f才能反映藥物ADME,為個(gè)體化治療提供參考依據(jù)。第一部分中空纖維離心超濾法簡單快速分析卡馬西平蛋白結(jié)合率及其在治療藥物監(jiān)測中的意義目的:研究建立用同一份血漿樣品簡單、快速、準(zhǔn)確分析卡馬西平(CBZ)的C_f、C_t及PPB的樣品前處理方法,初步探索PPB及C_f在臨床TDM中的意義。方法:利用HFCF-UF技術(shù)準(zhǔn)確測定C_f的基礎(chǔ)上,對傳統(tǒng)C_t分析方法進(jìn)行改造,并對其中加入的釋放劑種類及加入量進(jìn)行優(yōu)化,以保證結(jié)合藥物完全從蛋白結(jié)合位點(diǎn)上脫離下來,從而在同一份血漿樣品中準(zhǔn)確分析得到藥物C_f、C_t及PPB。將所建立的方法應(yīng)用到20名接受CBZ治療的患者中,并對測定結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。C_f及C_t的分析方法采用HPLC法。結(jié)果:C_f和C_t在0.535-21.4μg/mL的濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(R~20.999),日內(nèi)、日間精密度CV%及準(zhǔn)確度%bias均小于±3.0%。丙酮作為釋放劑且體積為200μL時(shí),C_t的絕對回收率為100.2-100.8%(CV%2.0%)。臨床初步探索表明,進(jìn)行CBZ治療的20名臨床患者的PPB平均值為46.3%(10.1%-68.9%),其與健康志愿者的PPB均值(76%)之間存在明顯差異;20名患者的C_f和C_t之間的相關(guān)性較差(R~2=0.470)。結(jié)論:該樣品前處理方法簡單、快速,成功地在同一份血漿中分析CBZ的C_f及C_t,其結(jié)果的準(zhǔn)確度及精密度高,從而提高了PPB結(jié)果的準(zhǔn)確性,為今后臨床醫(yī)師利用C_f和PPB進(jìn)行劑量調(diào)整提供可靠的分析手段。在非健康條件下患者的PPB有較大的變異,因此臨床實(shí)踐中應(yīng)當(dāng)對PPB進(jìn)行監(jiān)測,以保證患者用藥的合理性。第二部分多索茶堿蛋白結(jié)合率測定方法研究及其在非健康條件下的影響因素及臨床意義初探目的:研究建立準(zhǔn)確的多索茶堿(DFL)蛋白結(jié)合率測定方法,并初步探討DFL的PPB與患者生理病理?xiàng)l件的關(guān)系,為個(gè)體化給藥方案的制定提供理論依據(jù)。方法:采用HFCF-UF樣品前處理技術(shù)結(jié)合HPLC法在同一血漿中準(zhǔn)確分析DFL的C_f及C_t,并通過公式計(jì)算求得PPB。將該方法應(yīng)用到接受DFL治療的48名患者的PPB測定中,并對PPB結(jié)果與患者的性別、年齡、生化指標(biāo)、疾病狀態(tài)進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果:該方法的日內(nèi)、日間精密度CV%及準(zhǔn)確度%bias均小于±4.5%,C_t絕對回收率為99.4-100.3%(CV%2.3%);48名患者的PPB平均值為39.6%(3.02%-93.2%),其與健康志愿者的PPB均值(48%)之間存在明顯差異;相關(guān)性分析結(jié)果表明,患者的白蛋白水平、總膽紅素、直接膽紅素、尿素和肌酐與PPB的相關(guān)性良好(P0.05)。結(jié)論:該方法成功地在同一份血漿中同時(shí)分析DFL的C_f、C_t及PPB,為進(jìn)一步研究非健康狀態(tài)下PPB的影響因素提供了可靠的分析平臺。臨床初步探索表明,接受DFL治療的48名患者的PPB存在個(gè)體間及個(gè)體內(nèi)差異,因此臨床上應(yīng)對PPB進(jìn)行監(jiān)測以指導(dǎo)醫(yī)師優(yōu)化用藥劑量。同時(shí)PPB易受白蛋白、肝腎功能狀況的影響,因而在制定個(gè)體化的給藥方案時(shí),臨床醫(yī)師應(yīng)充分考慮患者的白蛋白水平及肝腎功能狀況。
【圖文】：

圖 1 Cf分析的樣品前處理過程Fig. 1 The experimental procedure for the analysis of free CBZ by HFCF-UF

圖 1 Cf分析的樣品前處理過程Fig. 1 The experimental procedure for the analysis of free CBZ by HFCF-UF
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R969

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2699710