【摘要】：計(jì)算藥物重定位旨在利用計(jì)算方法為已有藥物尋找新的用途。與傳統(tǒng)創(chuàng)新藥物的設(shè)計(jì)研究相比,計(jì)算藥物重定位有著投入低和周期短的特點(diǎn)。此外,已經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥物經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床實(shí)驗(yàn),其毒副作用通過(guò)了嚴(yán)格的評(píng)估,安全性有保證。因而根據(jù)這些藥物新用途制備的藥物更容易通過(guò)監(jiān)管部門(mén)的審核。計(jì)算藥物重定位對(duì)于新藥的研發(fā)有著重要的意義。研究人員針對(duì)計(jì)算藥物重定位問(wèn)題提出了多種模型。但這些模型在兩個(gè)方面有待改進(jìn):一方面是模型采用的數(shù)據(jù)不夠充分,沒(méi)有借助生物信息領(lǐng)域豐富的數(shù)據(jù)信息;另一方面是采用的模型在學(xué)習(xí)能力上存在不足,無(wú)法從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)到更高層次的藥物-疾病關(guān)系。因而本文針對(duì)這兩個(gè)方面的問(wèn)題,對(duì)計(jì)算藥物重定位進(jìn)行了如下研究工作:(1)多源數(shù)據(jù)的利用。為了使得學(xué)習(xí)到的藥物-疾病關(guān)系更加可靠,本文不僅考慮已有的藥物和疾病間的治療關(guān)系,還考慮到藥物、疾病、基因的自身屬性信息,采用多種數(shù)據(jù)信息,豐富藥物-疾病關(guān)系。(2)基于異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)多源游走的藥物重定位模型。本文采用多源數(shù)據(jù)信息,利用圖模型對(duì)藥物、疾病和基因關(guān)系進(jìn)行建模,提出了異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)多源隨機(jī)游走模型(Multi-Random Walk on Heterogeneous network,HMRW)。HMRW模型首先構(gòu)造一個(gè)包含藥物、疾病和基因三種不同類(lèi)型節(jié)點(diǎn)的三層異質(zhì)網(wǎng)絡(luò),并利用分別從藥物節(jié)點(diǎn)和疾病節(jié)點(diǎn)出發(fā)的隨機(jī)游走,計(jì)算藥物和疾病節(jié)點(diǎn)間的關(guān)聯(lián)程度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與未引入基因信息的模型相比,HMRW有更好的模型表現(xiàn)。(3)基于混合泛化矩陣分解的藥物重定位模型。本文受推薦系統(tǒng)啟發(fā),嘗試?yán)脜f(xié)同過(guò)濾技術(shù)解決重定位問(wèn)題。在泛化矩陣分解模型的基礎(chǔ)上,本文提出了混合泛化矩陣分解模型(Hybrid Generalized Matrix Factorization,HGMF)。HGMF模型從藥物和疾病兩個(gè)方面添加側(cè)面信息,利用自動(dòng)編碼器對(duì)藥物和疾病屬性進(jìn)行特征提取,將提取的藥物和疾病特征作為藥物隱向量和疾病隱向量參與協(xié)同過(guò)濾。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,HGMF模型的預(yù)測(cè)效果優(yōu)于僅依賴藥物-疾病關(guān)系的泛化矩陣分解模型,也優(yōu)于上述的異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)多源隨機(jī)游走模型。
【圖文】：

圖 2-1 自動(dòng)編碼器基本 構(gòu) ，其中包含 m 個(gè)訓(xùn)練樣編碼器中間隱藏層維度為 K。首本進(jìn)行編碼，W N×K。圖 2- ( ) = ( ) 示非線性激活函數(shù)。類(lèi)似的，自對(duì)編碼的數(shù)據(jù)進(jìn)行解碼： ( ) = ( ( ) ) 的算法對(duì)網(wǎng)絡(luò)的權(quán)重矩陣進(jìn)行更 ( )

圖 3-1 三 異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)示意圖構(gòu)造藥物間相似度網(wǎng)絡(luò)物的屬性信息包括藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)信息、副作用信息、靶標(biāo)的序列信息等等物的結(jié)構(gòu)信息作為描述藥物特征的屬性。在 DrugBank 數(shù)據(jù)庫(kù)中，藥物的結(jié)化分子線性輸入規(guī)范（simplified molecular input line entry specification，SM存儲(chǔ)為 ASCII 字符串。CDK（chemical development kit）[47]提供將藥物的 S列轉(zhuǎn)化為化學(xué)子結(jié)構(gòu)向量的函數(shù)。對(duì)于藥物的SMILES序列，，先使用CDK得藥物子結(jié)構(gòu)向量。如果藥物包含某一子結(jié)構(gòu)，則對(duì)應(yīng)向量位置值為 1，否則為藥物的子結(jié)構(gòu)向量 和 ，可以利用 Tanimoto score 計(jì)算兩個(gè)藥物子結(jié)構(gòu)向 ( ) = ( ) ( ) 表示序列的第 k 個(gè)元素， 和 分別表示向量元素的與、或操作。往的藥物重定位工作發(fā)現(xiàn)，相似度低的關(guān)系對(duì)于藥物-疾病關(guān)系預(yù)測(cè)的貢獻(xiàn)
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R91;TP301.6

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 黃宏斌;梁芳;熊煒;李小玲;曾朝陽(yáng);李桂源;;生物信息技術(shù)加速開(kāi)發(fā)舊藥新用途[J];生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展;2012年01期

2 郭宗儒;;藥物的雜泛性[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2011年04期

本文編號(hào)：2698641