發(fā)布時間：2020-06-03 09:16

【摘要】：阿霉素(doxorubicin,DOX)是一種蒽環(huán)類抗生素,具有廣譜抗腫瘤作用。DOX對正常細胞和病變細胞均具有較強毒性,因此阿霉素用于抗腫瘤治療的關(guān)鍵是找到一種合適的方法,能夠在提高其靶向性的同時降低其毒性。脂質(zhì)體(liposome)是將藥物包裹于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)形成的微型囊泡。脂質(zhì)體作為一種藥物輸送系統(tǒng),具有提高藥物靶向性并降低藥物毒性等優(yōu)點。對脂質(zhì)體進行適當靶向修飾可進一步增強抗腫瘤效果同時降低毒副作用�；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一種在腫瘤組織過表達的酶,該類酶可降解細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)中的各種蛋白成分,而ECM是腫瘤細胞侵襲的組織學(xué)屏障,所以MMPs在腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移中具有重要作用。致孔肽(pore-forming peptide)是一種線性陽離子肽,該類肽可有效滲入脂質(zhì)膜并且在脂質(zhì)膜內(nèi)自組裝形成孔道,從而實現(xiàn)膜內(nèi)小分子物質(zhì)的釋放。以MMP敏感的致孔肽修飾脂質(zhì)體,可使脂質(zhì)體內(nèi)包裹的小分子藥物快速釋放于腫瘤部位,增大藥物在腫瘤部位的濃度,增強藥物作用效果。本文采用硫酸銨梯度法制備阿霉素脂質(zhì)體,通過測定脂質(zhì)體的粒徑和包封率對其進行表征。以致孔肽和聚乙二醇為原料合成系列功能性聚合物,然后使用合成的功能性聚合物修飾阿霉素脂質(zhì)體,構(gòu)建了致孔肽修飾的阿霉素脂質(zhì)體。這種致孔肽修飾的阿霉素脂質(zhì)體對基質(zhì)金屬蛋白酶較為敏感,本文使用基質(zhì)金屬蛋白酶對脂質(zhì)載體的酶敏感性能進行了評價。第一部分脂質(zhì)載體制備和表征目的:完成飽和磷脂組脂質(zhì)載體及不飽和磷脂組脂質(zhì)載體的制備,并對兩種脂質(zhì)載體進行表征。方法:使用薄膜分散法制備空白脂質(zhì)載體,采用硫酸銨梯度法裝載阿霉素,制備載藥脂質(zhì)體。以粒徑及包封率為指標,對載藥脂質(zhì)載體進行表征。結(jié)果:本文共制備了兩種脂質(zhì)載體,分別為不飽和磷脂組脂質(zhì)載體(US組)及飽和磷脂組脂質(zhì)載體(S組)。所制備的脂質(zhì)體載體外觀色澤均一,粒徑呈正態(tài)單峰分布,均在100 nm~110 nm,PDI較小,包封率均大于90%。結(jié)論:本研究中脂質(zhì)體的制備方法簡單、重現(xiàn)性好、且所得脂質(zhì)體包封率高。第二部分脂質(zhì)載體通透性考察目的:通過釋放度試驗考察致孔肽對脂質(zhì)載體的通透性。方法:通過考察鹽酸阿霉素溶液在不同條件下的擴散情況,篩選出釋放度試驗的最佳條件,然后采用釋放度試驗法考察致孔肽對脂質(zhì)載體的通透性。結(jié)果:脂質(zhì)載體通透性考察結(jié)果表明,本實驗所用各種致孔肽對脂質(zhì)載體均具有通透性,且一定范圍內(nèi),隨著脂材中致孔肽摩爾百分比的增加,通透性逐漸增大。結(jié)論:研究表明,不同致孔肽對載阿霉素脂質(zhì)體均具有通透作用,且大部分致孔肽對脂質(zhì)載體的通透能力相對較強,可用于后續(xù)研究。第三部分脂質(zhì)載體酶敏感性能評價目的:建立脂質(zhì)載體酶敏感性能的評價方法并對脂質(zhì)載體進行初步酶敏感性能評價。方法:以致孔肽和聚乙二醇為原料,利用邁克爾加成反應(yīng)制備了多種功能性聚合物,使用所制備的功能性聚合物修飾載藥脂質(zhì)體,構(gòu)建了對基質(zhì)金屬蛋白酶敏感的阿霉素脂質(zhì)體,使用基質(zhì)金屬蛋白酶對所構(gòu)建的阿霉素脂質(zhì)體的酶敏感性能進行考察。結(jié)果:脂質(zhì)載體酶敏感性能評價部分,通過大量的試驗,最終篩選出了可用于考察脂質(zhì)載體酶敏感性能的酶活化條件。之后使用致孔肽和不同類型的PEG合成了系列功能性聚合物,并借助合成的功能性聚合物進行載體修飾,構(gòu)建了致孔肽修飾的阿霉素脂質(zhì)體。最后,建立了脂質(zhì)載體酶響應(yīng)性能的評價方法,借助該方法進行考察,載體可以實現(xiàn)酶敏釋藥。結(jié)論:通過考察膠原酶作用下脂質(zhì)載體中阿霉素的泄露,本研究對載體酶敏感性能進行評價,結(jié)果表明載體具備明顯的酶敏感特性。
【圖文】：

圖 1-1 US-DOX 粒徑分布Fig. 1-1 The size distribution of US-DOX圖 1-2 S-DOX 粒徑分布Fig. 1-2 The size distribution of S-DOX

S-DOX粒徑分布
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R943

【參考文獻】

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本文編號：2694612