【摘要】：在生物醫(yī)藥領(lǐng)域,高分子囊泡因其獨(dú)特的親水內(nèi)核和疏水雙層,可以選擇性地包埋親水性藥物阿霉素(Doxorubicin,DOX)和疏水性藥物紫杉醇(Paclitaxel,PTX),在藥物遞送體系中顯得尤為重要。高分子囊泡作為一種新型的納米藥物載體,具有生物可降解性、穩(wěn)定性、生物相容性以及可修飾的多功能化等特點(diǎn)。改變聚合物種類和親水-疏水嵌段的比例,可以制備具有不同形態(tài)和膜特性的高分子囊泡。經(jīng)過修飾后的高分子囊泡,可賦予其更多的功能,從而實(shí)現(xiàn)對藥物控釋和靶向給藥的能力。在本篇論文中,選取了具有生物可降解性和生物相容性的Pluronic F127、D,L-LA、GA作為原料來成功合成了非靶向和葉酸靶向的聚合物材料,即PDLLAGA-F127-PDLLAGA和FA-F127-PDLLAGA。在利用納米沉淀法來制備得到兩種納米粒子后,通過粒度儀和透射電鏡對兩種納米粒子的粒徑大小分布和內(nèi)部形態(tài)結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀測,發(fā)現(xiàn)這兩種納米粒子粒徑大小分布在20-100nm之間,且兩種納米粒子的形態(tài)都是囊泡形態(tài)。通過對載藥高分子囊泡在體外的釋放行為進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)載藥高分子囊泡對藥物分子具有一定的控釋作用,無論是PTX還是DOX都是由最初的突釋到隨后持續(xù)的緩釋,這有助于延長藥物的作用時(shí)間,提高生物利用度。選擇葉酸受體過度表達(dá)的人卵巢癌細(xì)胞OVCAR-3作為細(xì)胞模型,通過MTT比色法對葉酸靶向的載藥高分子囊泡進(jìn)行細(xì)胞毒性研究。結(jié)果表明兩種高分子材料對細(xì)胞沒有毒性,都表現(xiàn)出良好的生物相容性。其次,有高分子囊泡作為藥物載體的納米藥劑始終比相應(yīng)沒有載體的的游離藥物分子,對細(xì)胞的抑制效果更好;靶向載藥高分子囊泡FA-F127-PDLLAGA比非靶向載藥高分子囊泡PDLLAGA-F127-PDLLAGA對細(xì)胞的抑制效果更好;包埋有兩種藥物分子的載藥高分子囊泡比只包埋有一種藥物分子的載藥高分子囊泡,對細(xì)胞的抑制效果更好。此外,CI_(50)計(jì)算結(jié)果表明,DOX和PTX是協(xié)同作用的。這說明選擇DOX:PTX=5:1作為藥物比例來探究靶向載藥高分子囊泡對腫瘤細(xì)胞的靶向治療效果是可行的、合理的。選擇香豆素-6(Coumarin 6,C-6)和阿霉素作為熒光探針,通過細(xì)胞熒光定量實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證葉酸靶向的高分子囊泡靶向治療效果。結(jié)果表明,細(xì)胞對載藥高分子囊泡中DOX攝取量都表現(xiàn)出了時(shí)間依賴性,隨著時(shí)間的延長,細(xì)胞對兩種載藥高分子囊泡的攝取量均逐漸增加。其次,靶向的載藥高分子囊泡FA-F127-PDLLAGA的攝取量是高于非靶向的載藥高分子囊泡的,進(jìn)一步突出了靶向載藥高分子囊泡FA-F127-PDLLAGA的靶向治療效果。通過細(xì)胞熒光定性實(shí)驗(yàn)探究了載藥高分子囊泡中藥物分子在細(xì)胞體內(nèi)的分布情況。熒光顯微鏡觀察結(jié)果顯示,綠色熒光的C-6主要在細(xì)胞質(zhì)中;Free DOX中的紅色熒光DOX絕大部分都分布在細(xì)胞核內(nèi),細(xì)胞其他部位幾乎沒有;而PDLLAGA-F127-PDLLAGA和FA-F127-PDLLAGA中的紅色熒光DOX不僅分布在細(xì)胞核內(nèi),在細(xì)胞質(zhì)和其他細(xì)胞成分中也存在。通過以上研究,可以初步認(rèn)為葉酸靶向的新型高分子囊泡FA-F127-PDLLAGA作為抗腫瘤的靶向藥物載體,具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
【圖文】：

第一章 前言囊泡簡介結(jié)構(gòu)泡，是由高分子量的兩親性嵌段共聚物在選擇性溶于磷脂雙分子層的核殼結(jié)構(gòu)。高分子囊泡的雙層膜兩端形成的兩層類似磷脂雙分子層的薄膜，同時(shí)疏與外部介質(zhì)的直接接觸，如圖 1-1 所示，雙層膜是親水冠狀體(藍(lán)色)組成[1-5]。親水的核心通常被利用些藥物、酶、蛋白質(zhì)和多肽、DNA 和 RNA 等。疏藥物等。通過改變疏水鏈段和親水鏈段的比例，不子囊泡，還能夠改變其薄膜的穩(wěn)定性和滲透性。

圖 1-2 (a)分子式；(b)可能的微觀結(jié)構(gòu)圖；(c)透射電鏡圖[7]Sun[37]等人報(bào)道了基于聚乙二醇-聚丙烯酸-聚（2-（二乙氨基）乙基甲基丙烯酸酯）（PEG-PAA-PDEA）三嵌段共聚物具有還原反應(yīng)和 pH 敏感的高分子囊泡，用于蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)高效的傳遞以便有效誘導(dǎo)癌細(xì)凋亡。這些高分子囊泡可以有效地包埋蛋白質(zhì)如牛血清白蛋白（Bovine serum albumin, BSA）和細(xì)胞色素 C（CC） 。體外釋放研究表明，在細(xì)胞內(nèi)模擬還原環(huán)境下，蛋白質(zhì)釋放速度迅速并且近乎定量的釋放。共聚焦顯微鏡觀察結(jié)果顯示，雙敏感的高分子囊泡可以在 6 小時(shí)內(nèi)有效的將熒光素異硫氰酸酯- CC 遞送到人乳腺癌細(xì)胞 MCF-7 中釋放出來。最值得注意的是，細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明，，包埋有 CC 的雙敏感高分子囊泡有效的誘導(dǎo)了癌細(xì)胞的凋亡，當(dāng) CC 劑量為 160 μg/mL 時(shí)，MCF-7、HeLa 和293T 細(xì)胞分別觀察到了 11.3%、8.1%和 52.7%的細(xì)胞存活率。相比之下，未包埋的 CC 在其他條件相同時(shí)并沒有導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
【學(xué)位授予單位】：江西科技師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943

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本文編號：2687427