發(fā)布時間：2020-05-28 14:36

【摘要】：多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)是腫瘤細(xì)胞最重要的耐藥形式之一,多藥耐藥蛋白的介導(dǎo)是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的常見原因。近年來先后發(fā)現(xiàn)與MDR相關(guān)的跨膜轉(zhuǎn)運蛋白,以 P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白 1(Multidrugresistance associated protein 1,MRP1)和乳腺癌耐藥蛋白(Breast cancer resistance protein,BCRP)的過度表達(dá)為主要特征,他們同屬于ABC(ATP-bindingcassette transporter)轉(zhuǎn)運蛋白超家族的成員,可將腫瘤細(xì)胞內(nèi)的化療藥物排出胞外,導(dǎo)致化療效果降低,從而使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。我們實驗室前期工作發(fā)現(xiàn)石墨烯量子點(graphene quantum dots,GQDs)可以增加阿霉素(Doxorubicin,DOX)在過表達(dá)P-gp蛋白的MCF-7耐藥細(xì)胞中的積累量,逆轉(zhuǎn)MCF-7耐藥細(xì)胞的耐藥性,抑制DOX外排,提高DOX殺傷癌細(xì)胞的作用,對提高化療效果具有非常重要的意義。在此基礎(chǔ)上,我們想進一步探究石墨烯量子點在過表達(dá)MRP1的耐藥腫瘤細(xì)胞中能夠逆轉(zhuǎn)耐藥性的機理,擬通過考察細(xì)胞毒性,檢測細(xì)胞熒光,Western Blot和逆轉(zhuǎn)錄PCR等方法來探索石墨烯量子點抗耐藥性機理。實驗結(jié)果表明,GQDs能夠有效提高白血病耐藥細(xì)胞HL60/ADR、肺腺癌耐藥細(xì)胞A549/DDP細(xì)胞內(nèi)DOX的含量,增強DOX的細(xì)胞毒性,但在Hela、A549和7721細(xì)胞內(nèi)積累沒有影響,因此推測GQDs的作用可能與細(xì)胞中的多藥耐藥相關(guān)蛋白1(MRP1)轉(zhuǎn)運有關(guān)。我們以GQDs為重點,以MRP1轉(zhuǎn)運蛋白為主要研究對象,進一步探討了 GQDs抑制多藥耐藥性可能的表達(dá)機制。發(fā)現(xiàn)GQDs能夠抑制HL60/ADR、A549/DDP細(xì)胞中MRP1基因的表達(dá),從而導(dǎo)致MRP1蛋白表達(dá)量減少。另外研究發(fā)現(xiàn),GQDs抑制MRP1表達(dá)的機制與其誘導(dǎo)和穩(wěn)定i-motif結(jié)構(gòu),抑制MRP1基因啟動子區(qū)域C-rich序列的轉(zhuǎn)錄活性有關(guān),而且只有在MRP1高表達(dá)的細(xì)胞中才明顯觀測到MRP1底物(DOX)在細(xì)胞內(nèi)的累積受GQDs的影響。因此,GQDs有望成為低毒、作用靶點廣泛的藥物轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑,將會為未來的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用提供了一個新的方向。
【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R96

【參考文獻(xiàn)】

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1 嚴(yán)]Z;蘇玉婷;周月鵬;朱海濤;楊細(xì)虎;許建輝;;白細(xì)胞介素-23通過無翅基因相關(guān)整合位點/β-連環(huán)蛋白通路增強舌鱗狀細(xì)胞癌抗凋亡及耐藥能力[J];華西口腔醫(yī)學(xué)雜志;2015年03期

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本文編號：2685383