【摘要】：血液惡性腫瘤是一種原發(fā)于造血組織的惡性腫瘤,組織病理學(xué)特征表現(xiàn)為白細(xì)胞異常增多或減少,嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)增多,中性粒細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)等。血液惡性腫瘤的病因至今尚未完全闡明,其發(fā)生、發(fā)展涉及遺傳、免疫缺陷、環(huán)境以及化學(xué)藥物感染等諸多方面。目前主要治療手段是放射治療、組合化學(xué)療法、骨髓移植和手術(shù)切除等,雖能改善部分病理癥狀,但傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物毒性較大,具有骨髓抑制、免疫破壞等副作用,因此靶向小分子藥物成為當(dāng)前研發(fā)抗腫瘤藥物的熱點(diǎn)之一。PI3Kδ主要在造血細(xì)胞中表達(dá),參與B細(xì)胞受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)在B細(xì)胞的活化和增殖等方面有重要作用。PI3Kδ可以使磷脂酰肌醇2-磷酸(PIP2)3位羥基磷酸化,形成磷脂酰肌醇3-磷酸(PIP3)。PIP3作為第二信使識(shí)別蛋白激酶的N端結(jié)構(gòu)域,活化AKT的絲氨酸磷酸化位點(diǎn)(Ser473),并激活下游信號(hào)通路,從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的的多個(gè)生物學(xué)過(guò)程。抑制PI3Kδ可以抑制AKT以及下游信號(hào)蛋白的磷酸化,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。抑制PI3Kδ還可以抑制細(xì)胞因子和炎性因子的產(chǎn)生,如IL-2、IL-4、IL-6等,抑制細(xì)胞遷移,減少炎癥浸潤(rùn)。因此,選擇性的PI3Kδ抑制劑可以用于治療血液惡性腫瘤以及免疫細(xì)胞介導(dǎo)的疾病。本課題組在前期的研究中,基于PI3Kδ的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),利用構(gòu)象限制的設(shè)計(jì)理念,設(shè)計(jì)合成了新型喹唑啉酮類選擇性PI3Kδ抑制劑,發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)高活性化合物,其選擇性優(yōu)于已上市的藥物CAL-101。在此結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,本研究以改變鉸鏈區(qū)結(jié)合基團(tuán)為主要切入點(diǎn)進(jìn)行化合物的設(shè)計(jì)。許多上市或進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物分子中都存在3-氨基吡唑并吡啶結(jié)構(gòu)母核。3-氨基吡唑并吡啶衍生物具有廣泛的藥理活性和生物活性,如抗炎、抗癌、抗抑郁等。因此,本課題以3-氨基吡唑并耽淀結(jié)構(gòu)為鉸鏈區(qū)結(jié)合基團(tuán),期待其吡啶環(huán)上的氮原子與鉸鏈區(qū)的VAL828形成關(guān)鍵性氫鍵結(jié)合;在3-氨基吡唑并吡啶的5位引入氟原子、溴原子、芳環(huán)和芳雜環(huán)等作為親和性口袋結(jié)合基團(tuán);在喹唑啉酮環(huán)的3位引入苯基、三氟甲基苯基和2,6-二甲基苯基作為疏水區(qū)結(jié)合基團(tuán),設(shè)計(jì)了一系列新型喹唑啉酮衍生物。以2-羥基吡啶-3-甲腈為原料,將羥基轉(zhuǎn)化為氯代物后,與水合肼縮合,合成吡唑并吡啶-3-胺;或?qū)?-羥基吡啶-3-甲腈與溴反應(yīng)合成2-羥基-5-溴吡啶-3-甲腈后,再按同樣方法,合成5-溴-吡唑并吡啶-3-胺;將吡唑并吡啶-3-胺、5-溴-吡唑并吡啶-3-胺、5-氟-啦唑并吡啶-3-胺分別經(jīng)兩次�；磻�(yīng),合成1,3-二乙酰氨基吡唑并吡啶衍生物中間體。將2-硝基-6-氟-苯甲酸分別與苯胺、2,6-二甲基苯胺和2-三氟甲基苯胺縮合成相應(yīng)的酰胺,再將硝基還原為胺;經(jīng)與氯乙酰氯反應(yīng)成環(huán),合成三個(gè)喹唑啉酮中間體。將喹唑啉酮結(jié)構(gòu)片段分別與1,3-二乙酰氨基吡唑并吡啶衍生物經(jīng)親核取代反應(yīng)聯(lián)接的同時(shí)脫去吡唑并吡啶1位的乙酰基,合成3-乙酰氨基吡唑并吡啶衍生物中間體,再脫去吡唑并吡啶3位的乙�；�,構(gòu)建系列Ⅰ化合物。在3-乙酰氨基吡唑并吡啶衍生物中間體的5位,通過(guò)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),引入芳環(huán)和芳雜環(huán)構(gòu)建系列Ⅱ化合物;將系列Ⅱ化合物脫去乙�；�,合成系列Ⅲ化合物。體外PI3Kδ激酶活性試驗(yàn)顯示,在1μM濃度下,大部分衍生物對(duì)PI3Kδ激酶抑制率較低,只有化合物20d對(duì)PI3Kδ激酶具有一定的抑制作用,抑制率為64.7%�？傊�,本研究以3-氨基吡唑并嘧啶結(jié)構(gòu)片段為鉸鏈區(qū)結(jié)合基團(tuán),設(shè)計(jì)合成了一系列新型喹唑啉酮類衍生物,但大多數(shù)化合物對(duì)PI3Kδ沒(méi)有活性,說(shuō)明在化合物設(shè)計(jì)方面存在不足。但化合物20d對(duì)PI3Kδ有一定的抑制作用,這也為進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾提供一定的參考依據(jù)。
【圖文】：

肌醇活性和激酶活性，根據(jù)其磷酸化底物、專一性、調(diào)節(jié)亞基和亞型結(jié)構(gòu)的不同，逡逑分為三類，Ｉ類、ＩＩ類和ＩＩＩ類。ＩＩ類包含三個(gè)：ＰＩ３ＫＣ２ｃｕ邋ＰＩ３ＫＣ２Ｐ、ＰＩ３ＫＣ２Ｙ。逡逑ＩＩＩ類為Ｖｐｓ３４，對(duì)細(xì)胞內(nèi)吞和囊泡轉(zhuǎn)換有重要作用［２］。如圖１．１所示，Ｉ類ＰＩ３Ｋ逡逑根據(jù)結(jié)合受體和調(diào)節(jié)亞基的不同又分為ＩＡ和ＩＢ類，根據(jù)基因編碼和催化亞基逡逑的不同，ＩＡ類又分為Ｈ３Ｋａ、ＰＩ３Ｋｐ和ＰＩ３Ｋ５，催化亞基分別是ｐｌｌＯａ、ｐｌｌＯｐ、逡逑和ｐｌｌ０５0ＰＩ３Ｋ５屬于ＩＡ類ＰＩ３Ｋ，它是一個(gè)異二聚體，由ｐｌｌＯ催化亞基和一個(gè)逡逑ｐ８５調(diào)節(jié)亞基組成。催化亞基ｐｌｌＯＳ包含五個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域：一個(gè)用來(lái)活化的激逡逑酶區(qū)、一個(gè)功能未知的螺旋區(qū)、一個(gè)與細(xì)胞膜相結(jié)合的Ｃ２區(qū)、一個(gè)ＲＡＳ結(jié)合區(qū)逡逑和一個(gè)與Ｐ８５調(diào)節(jié)亞基結(jié)合的受體結(jié)合區(qū)，由Ｐ／／ＯＣＤ基因編碼［３，４］。Ｐ８５調(diào)節(jié)逡逑亞基主要由一個(gè)與ｐｌｌＯＳ催化亞基結(jié)合的結(jié)合區(qū)和兩個(gè)ＳＨ２同源結(jié)構(gòu)域組成，逡逑與上游磷酸化的酪氨酸殘基相互作用，由Ｐ／幻？３基因編碼，引起催化亞基Ｐ１１０５逡逑的膜轉(zhuǎn)位和活化。ＰＩ３Ｋ５磷酸化ＰＩＰ２的３位上的羥基，形成ＰＩＰ３，激活下游信逡逑號(hào)通路。從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖［５］。逡逑＾邋ＰＩ３Ｋａ

免疫性疾病逡逑圖１．２邋Ｉ型Ｈ３Ｋ激酶的分布和功能逡逑如圖１．２所示，在Ｉ型ＰＩ３Ｋ中，ＰＩ３Ｋａ和ＰＩ３Ｋｐ分布較廣泛，該類抑制劑逡逑亞型選擇性較差，副作用大。ＰＩ３Ｋｙ主要在Ｔ細(xì)胞中表達(dá)，調(diào)節(jié)Ｔ細(xì)胞增殖和細(xì)逡逑胞因子的產(chǎn)生，Ｐ１３Ｋ５主要在Ｂ細(xì)胞中表達(dá)，參與Ｂ細(xì)胞在淋巴組織中的活化、逡逑增殖等。此外，ＰＩ３ＫＳ的異常激活與炎癥和免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，逡逑在免疫調(diào)節(jié)中起著重要的調(diào)節(jié)作用［６］。因此，研究選擇性的ＰＩ３Ｋ５抑制劑對(duì)于治逡逑療免疫細(xì)胞介導(dǎo)的疾病具有重要意義。逡逑１N２邋Ｉ＞Ｉ３Ｋ８信號(hào)通路及作用機(jī)制逡逑Ｈ３Ｋ５介導(dǎo)的信號(hào)通路在細(xì)胞的生長(zhǎng)、代謝等生物學(xué)過(guò)程中起重要調(diào)節(jié)作用。逡逑細(xì)胞膜表面的受體受到信號(hào)刺激后，通過(guò)ｐｌｌ0５催化亞基與Ｒａｓ相結(jié)合，引起催逡逑化亞基ｐｌｌ０５的膜轉(zhuǎn)位和活化［７］。激活的ＰＩ３ＫＳ可以磷酸化ＰＩＰ２的３－羥基，形逡逑成磷脂酰肌醇３－磷酸（ＰＩＰ３），磷脂酰肌醇３－磷酸識(shí)別激酶的Ｎ端結(jié)構(gòu)域，使逡逑ＡＫＴ從細(xì)胞質(zhì)移到細(xì)胞膜上
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R914;R96

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 王翔;湯承浩;蔣向輝;王紹云;張國(guó)輝;茍?bào)w忠;胡秀虹;;喹唑啉衍生物的合成及農(nóng)藥生物活性研究進(jìn)展（英文）[J];農(nóng)藥學(xué)學(xué)報(bào);2017年02期

2 蒙小英;張秀平;;2,4-二氨基-5-甲基-6-(取代芐基氨基)喹唑啉的合成及其生物活性[J];醫(yī)藥工業(yè);1988年05期

3 鄭培根;劉益州;杜培娟;康從民;;4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸的合成[J];合成化學(xué);2016年09期

4 鄭海清;王歡歡;黃云云;張豪;黃權(quán);劉駿;;三光氣在合成4-氯-6-碘喹唑啉中的應(yīng)用研究[J];廣東化工;2012年09期

5 聶小燕;劉寧;歸國(guó)風(fēng);;3(4)-取代喹唑啉(酮)類化合物合成方法研究進(jìn)展[J];安徽農(nóng)業(yè)科學(xué);2009年01期

6 許航線;;喹唑啉酮及其衍生物的催化合成研究新進(jìn)展[J];化學(xué)工程師;2016年10期

7 康從民;周海燕;;2,5-二甲基-3,4-二氫-4-氧代喹唑啉的合成研究[J];化學(xué)與生物工程;2012年06期

8 康從民;張德華;呂英濤;;2,6-二甲基-3,4-二氫-4-氧代喹唑啉的合成研究[J];化學(xué)世界;2009年01期

9 楊尚君,丁明武;新型2-芳氧基-3H-喹唑啉-4-酮的合成[J];化學(xué)試劑;2003年03期

10 史疆;地里夏提·白克力;張晨;鄂曉;尹東鋒;王曉鋒;;7-甲氧基-4-(2-甲基-4-喹唑啉基)-3,4-二氫喹VA啉-2(1H)-酮的合成工藝改進(jìn)[J];中國(guó)藥房;2018年06期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 劉剛;黃銀久;李鵬程;曹琨;徐勝?gòu)V;溫全武;李明專;;含硒喹唑啉鹽類化合物制備及其生物活性研究[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第九屆全國(guó)有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集（6）[C];2015年

2 楊留攀;李加榮;;微波促進(jìn)下水相中合成2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第28屆學(xué)術(shù)年會(huì)第1分會(huì)場(chǎng)摘要集[C];2012年

3 杜小龍;姜海霞;滕詩(shī)蕾;王萬(wàn)軍;姜標(biāo);;8-硝基喹唑啉環(huán)合成新方法研究[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第27屆學(xué)術(shù)年會(huì)第06分會(huì)場(chǎng)摘要集[C];2010年

4 周建峰;婁鳳文;孫小軍;安禮濤;朱鳳霞;朱惠琴;王紅艷;趙樸素;;微波輻射下一鍋法合成2-芳基-3-(1-萘基)喹唑啉-4(3H)-酮[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第28屆學(xué)術(shù)年會(huì)第6分會(huì)場(chǎng)摘要集[C];2012年

5 丁明武;楊尚君;;2-取代喹唑啉酮及噻吩并嘧啶酮的合成[A];第六屆全國(guó)磷化學(xué)化工學(xué)術(shù)討論會(huì)論文摘要集[C];2003年

6 劉美林;舒苗苗;姚超超;殷國(guó)棟;;銅催化串聯(lián)合成11H-吡啶[2,1-b]喹唑啉-11-酮衍生物[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第30屆學(xué)術(shù)年會(huì)摘要集-第九分會(huì)：有機(jī)化學(xué)[C];2016年

7 張立軍;張奇;錢(qián)東峰;魏霞;鐘敘平;李加榮;;微波促進(jìn)下1,2-二氫喹唑啉酮的綠色合成[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第26屆學(xué)術(shù)年會(huì)有機(jī)化學(xué)分會(huì)場(chǎng)論文集[C];2008年

8 覃雪梅;郭爽;胡利明;;以EGFR為靶標(biāo)的喹唑啉衍生物的設(shè)計(jì)、合成及生物活性的研究[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第九屆全國(guó)有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集（6）[C];2015年

9 曲峰;魏杰;朱鵬任;沈曉琛;葉艷春;程琪瑋;武靜;和平;;喹啉并[1,2-c]喹唑啉衍生物的合成方法研究[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第29屆學(xué)術(shù)年會(huì)摘要集——第07分會(huì)：有機(jī)化學(xué)[C];2014年

10 熊俊;任志林;丁明武;;連續(xù)的多組分Ugi/aza-Wittig反應(yīng)合成多取代喹唑啉[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第十三屆全國(guó)有機(jī)合成化學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文摘要集[C];2016年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前1條

1 王健;口服喹唑啉藥物Tarceva或可作為維持療法用于晚期肺癌患者[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2009年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 覃雪梅;基于喹唑啉結(jié)構(gòu)的EGFR酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成[D];北京工業(yè)大學(xué);2016年

2 趙旦;基于碳?xì)滏I官能團(tuán)化的喹唑啉衍生物構(gòu)建[D];南京大學(xué);2015年

3 鐘瑩;新型喹唑啉及其它含氮雜環(huán)衍生物的合成方法與性質(zhì)[D];華中師范大學(xué);2012年

4 周曉力;優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)喹唑啉-2，4-二酮類及4H-1，4-苯并二氮（？）-2-酮類衍生物的合成方法及抗腫瘤活性研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年

5 葉興琳;2,4-雙取代喹唑啉衍生物的合成研究[D];江西師范大學(xué);2017年

6 柴蘭琴;喹唑啉、香豆素類衍生物與重金屬離子的相互作用研究[D];蘭州交通大學(xué);2016年

7 劉棟;喹唑啉衍生物的合成及其電致發(fā)光器件的應(yīng)用研究[D];吉林大學(xué);2015年

8 邢志勇;苯甲酰胺和硫脲衍生物的光化學(xué)性質(zhì)的研究[D];天津大學(xué);2007年

9 王大偉;新型三酮類HPPD抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究[D];華中師范大學(xué);2015年

10 劉寧波;非小細(xì)胞肺癌表皮生長(zhǎng)因子受體分子影像構(gòu)建及驗(yàn)證研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2009年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 碗曉敏;NNN鉗形釕化合物催化喹唑啉衍生物的合成研究[D];鄭州大學(xué);2019年

2 顧新杰;靶向AcrB外排蛋白的喹唑啉衍生物的設(shè)計(jì)、合成以及逆轉(zhuǎn)多藥耐藥活性的研究[D];山東大學(xué);2019年

3 劉統(tǒng)申;新型喹唑啉酮類PI3Kδ抑制劑的設(shè)計(jì)合成與初步活性評(píng)價(jià)[D];山東大學(xué);2019年

4 張淵廣;銠催化2-芳基喹唑啉酮碳?xì)浠罨磻?yīng)研究[D];江西師范大學(xué);2018年

5 郭瑞;喹唑啉酮衍生物的合成及其生物活性評(píng)價(jià)[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2018年

6 劉亞威;碳雜鍵的構(gòu)建及其在硫醚和喹唑啉衍生物合成中的應(yīng)用[D];河南大學(xué);2018年

7 張曉初;HCCP促進(jìn)喹唑啉(硫)醚的制備研究[D];浙江工業(yè)大學(xué);2013年

8 喬瑞;喹唑啉酮并氮雜環(huán)化合物的合成[D];溫州大學(xué);2017年

9 儀永康;抗肺癌藥物關(guān)鍵中間體喹唑啉衍生物的合成及工藝開(kāi)發(fā)[D];華東理工大學(xué);2018年

10 白雪嬌;2-雜芳基喹唑啉酮化合物的合成、性質(zhì)3-及其在離子檢測(cè)中的應(yīng)用研究[D];江西師范大學(xué);2018年

，

本文編號(hào)：2681949