【摘要】：硼替佐米作為一種硼酸類蛋白酶體抑制劑,已被批準(zhǔn)用于臨床治療,但實(shí)體瘤治療效果較差。原因在于硼替佐米在化療過程中腫瘤穿透能力較差,并且會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。硼替佐米的傳統(tǒng)給藥方式是利用納米載體進(jìn)行物理載藥或者化學(xué)偶聯(lián)藥物進(jìn)行遞送,然而傳統(tǒng)納米載體存在載藥率低下,組織穿透能力差和降解緩慢等問題。我們需要一種更加綠色、高效的硼替佐米遞送系統(tǒng),以減少其在化療過程中的毒副作用,提高治療效果。本文旨在提出一種新型硼替佐米無載體遞送策略。論文共分為三章:第一章對化療藥物遞送系統(tǒng)的種類、研究意義及現(xiàn)狀進(jìn)行了論述,同時(shí)介紹了硼酸類藥物和天然多酚的研究進(jìn)展,最后闡述了本文的研究思路及內(nèi)容。在第二章中,提出了一種無載體遞送硼替佐米的策略。本文具體從以下三個(gè)方面進(jìn)行研究:(1)合成了硼替佐米-單寧酸-鐵(BTI)納米復(fù)合物。硼替佐米和單寧酸形成的兩親性復(fù)合物可以通過自組裝作用形成納米聚集體,向其中引入少量的鐵離子可獲得能夠在生理環(huán)境下穩(wěn)定的納米顆粒。通過透射電鏡照片和動(dòng)態(tài)光散射檢測結(jié)果得知,這種納米顆粒具有均一的形貌,并且能夠在生理?xiàng)l件下具有良好的穩(wěn)定性。(2)研究了納米復(fù)合物的釋放行為和細(xì)胞毒性。這種納米顆粒具有明顯的酸刺激響應(yīng)藥物釋放行為,且釋放能力隨著酸堿度的降低而提升。經(jīng)過弱酸處理的納米復(fù)合物能夠顯著殺滅腫瘤細(xì)胞。而在生理環(huán)境下,納米復(fù)合物對正常細(xì)胞無明顯毒性,顯示出良好的生物安全性。(3)研究了納米復(fù)合物在不同腫瘤模型中的抗腫瘤性能。納米復(fù)合物具有優(yōu)良的T_1磁共振成像能力。通過分析兩種腫瘤模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),與單獨(dú)藥物BTZ相比,BTI納米復(fù)合物具有更顯著的腫瘤抑制效果。進(jìn)一步通過組織病理學(xué)和血常規(guī)參數(shù)分析得知,BTI納米復(fù)合物能夠明顯減輕硼替佐米的毒副作用,具有非常好的生物安全性。第三章對全文進(jìn)行總結(jié),并對硼酸類藥物的無載體遞送策略進(jìn)行了展望。我們相信,隨著越來越多的天然多酚類化合物和硼酸類藥物被發(fā)現(xiàn),這一遞送策略會(huì)適用于更多的藥物分子,在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有一定的應(yīng)用前景。
【圖文】：

3圖 1.1 脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)示意圖及修飾和載藥方式概覽[11]。脂質(zhì)體自身結(jié)構(gòu)組成及能夠裝載化合物分子（A）；PEG（聚乙二醇）修飾的親水性外部基團(tuán)（B）；多種可被修飾在脂體外端的靶向基團(tuán)（C）；修飾了多功能基團(tuán)的脂質(zhì)體（D）。1.2.1.2 聚合物膠束兩親性嵌段共聚物是一種具有親水端和疏水端的聚合物分子，該分子在低度時(shí)，會(huì)在選擇性溶劑中以單分子存在，當(dāng)這一濃度達(dá)到臨界膠束濃度時(shí)，聚物分子會(huì)自發(fā)的進(jìn)行自組裝行為。以水溶劑為例，在氫鍵、范德華力和靜電相作用的影響下，，聚合物分子會(huì)自發(fā)聚集在一起，親水端會(huì)伸向水中，疏水端會(huì)發(fā)內(nèi)聚，當(dāng)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，膠束便形成了[29, 30]，如圖 1.2 所示。

醇修飾的空間穩(wěn)定型聚合物膠束展現(xiàn)了優(yōu)良的生理穩(wěn)定性、實(shí)體瘤高通透性和滯留效應(yīng)，已用于臨床 II 期實(shí)驗(yàn)[32, 33]。目前科學(xué)家們正在通過優(yōu)化嵌段共聚物的化學(xué)靈活性[34]、納米顆粒大小[35]和配體介導(dǎo)策略[36]來強(qiáng)化它的載藥能力、血液穩(wěn)定性和細(xì)胞膜穿透能力[37]。聚合物膠束在藥物遞送領(lǐng)域的研究非常廣泛，包括幫助疏水性藥物在水溶液中溶解[38]，可控藥物緩釋[39]，靶向遞送藥物[40]，降低藥物毒性[41]等方面。Wang等人制備了一種可以穿透血腦屏障并且靶向膠質(zhì)瘤的膠束遞送體系[42]。Rainbolt等人制備了具有溫敏感性的膠束遞送系統(tǒng)，這種系統(tǒng)基于聚 ε-己內(nèi)酯的膠束系統(tǒng)具有很好的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性和更低的臨界膠束濃度[43]。Motoichi 等人利用生物相容性極高的聚乙二醇-茶多酚分子和阿霉素，通過 π-π 相互作用和親疏水自組裝制備了能遞送阿霉素的膠束，并且將藥物作為膠束的一部分而存在[44]。
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R943

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本文編號(hào)：2681327