發(fā)布時間：2020-05-23 07:14

【摘要】：對乙酰氨基酚(Acetaminophen,APAP)與阿奇霉素(Azithromycin,AZM)是臨床上廣泛使用的兩種藥物�，F(xiàn)兩種藥物合并使用在臨床上較為常見,同時這兩種藥物合用后對人體產(chǎn)生毒副作用及危害的病例時有報道,且其中大多病例涉及肝臟損傷狀況。但這兩種藥物聯(lián)合用藥后對肝臟損傷的機理及兩種藥物在肝臟中的代謝狀況尚未見系統(tǒng)報道。本文通過同時給予大鼠APAP與AZM兩種藥物,檢測大鼠的生理、生化指標及觀察大鼠肝臟組織病理切片,研究這兩種藥物合用后對大鼠肝臟損傷的機理。另外通過檢測肝臟中CYP450代謝酶的變化,對比APAP和AZM的藥代動力學參數(shù),探究這兩種藥物在大鼠肝臟中的代謝狀況。為合理使用兩種藥物提供理論依據(jù),為其他藥物的藥代動力學研究提供方法參考。本研究主要內(nèi)容可分為以下兩個方面:(1)實驗大鼠連續(xù)給藥三天,APAP與AZM給藥量分別為50mg/kg,42mg/kg。通過觀察大鼠肝臟的組織病理切片來判斷肝臟細胞的形態(tài)變化,結(jié)果表明:APAP與AZM合用組通過HE染色后觀察到肝臟組織結(jié)構(gòu)被破壞,中央靜脈淤血明顯;通過檢測大鼠血清中ALT和AST指標水平及肝臟組織的生化指標代謝酶等來判斷大鼠肝臟的損傷機理,結(jié)果表明:合用藥實驗組ALT和AST含量顯著升高,抗氧化酶含量均呈顯著性下降,但MDA含量增加,說明大鼠肝臟的損傷在一定程度上由氧化應激造成,肝細胞在發(fā)生損傷與壞死的同時造成肝功能下降,抗氧化酶GPx、SOD、CAT在肝臟受損后活性明顯被抑制,導致其功能減弱,H_2O_2氧化產(chǎn)物含量明顯增多。而在單獨給予大鼠藥物后,MDA、GPx、SOD、H_2O_2濃度并無顯著性差異變化,同時合用組大鼠體內(nèi)CYP2E1蛋白酶表達量顯著提高,而單獨給藥組并無這些顯著變化;通過實時熒光定量法檢測7種相關(guān)炎癥因子基因的表達情況,結(jié)果表明:7種主要炎癥因子中,合用組的TNF-α,INF-γ,VCAM-1,CXCL-1與STAT-3表達均顯著上升,通過聚類分析可發(fā)現(xiàn),APAP與AZM合用可使炎癥因子表達顯著增加,而APAP單獨給藥組與AZM單獨給藥組之間相似,并無明顯變化。上述實驗結(jié)果表明大鼠肝細胞在兩種藥物合用后發(fā)生氧化應激和炎癥反應引起大鼠肝臟損傷,而分別給予相同劑量的APAP或AZM時未造成肝臟的損傷。(2)將實驗大鼠分為兩大組,第一大組進行單次給藥,另一大組進行連續(xù)三天給藥,APAP與AZM給藥量分別為50mg/kg,42mg/kg。最后一次給藥5min后給予大鼠5種“雞尾酒探針藥物”甲苯磺丁脲(5mg/kg),奧美拉唑(20mg/kg),睪酮(10mg/kg),右美沙芬(20mg/kg),氯唑沙宗(20mg/kg),繼而在0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6、12、24、36、48h不同時間點進行采血并處理樣品進行檢測。通過建立UPLC-MS法同時檢測大鼠血漿中5種探針藥物,計算出這5種探針藥物所對應的CYP450酶的活性變化,結(jié)果表明:根據(jù)五種探針底物的主要藥動學參數(shù)可知,APAP組中,其對大鼠體內(nèi)的CYP2C9和CYP3A4活性均有抑制作用,而對CYP2E1活性具有誘導作用;AZM組中,其對大鼠體內(nèi)的CYP3A4和CYP2C19活性被抑制,同時CYP2E1活性卻被提高;APAP與AZM合用組中,大鼠肝臟中的CYP2C9與CYP3A4酶活性被明顯抑制,同時其體內(nèi)CYP2E1活性被顯著誘導。通過建立UPLC-MS/MS法檢測大鼠血漿中APAP與AZM的變化,確定出APAP與AZM的藥代動力學參數(shù),結(jié)果表明:APAP組的T_(1/2 z),AZM組的T_(max)均顯著增加,APAP與AZM的AUC也分別顯著下降。綜上實驗結(jié)果表明,當同時給予大鼠兩種藥物后,合用藥組大鼠的肝臟酶活性變化更顯著,其中CYP2E1的活性顯著增加導致肝細胞發(fā)生氧化應激,從而引起肝損傷。另外當兩種藥物在聯(lián)合使用后,藥物間相互作用導致APAP在大鼠體內(nèi)的代謝加快,而AZM的濃度峰值被延遲,影響兩種藥物在大鼠體內(nèi)的藥效作用。說明當兩種藥物在臨床上同時使用時應注意兩種藥物的服用時間及劑量,從而避免產(chǎn)生藥物毒副作用。
【圖文】：

CAS：103-90-2）為臨床常用感冒藥引起的感冒癥狀，有明確的用藥劑量種常用的解熱鎮(zhèn)痛非處方藥[2]。但目混用等使用不當時會對人體產(chǎn)生嚴重痛，白色結(jié)晶粉末，易溶于乙醇、丙還原成對氨基酚，進一步�；�，，常用于感冒發(fā)燒、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛上多數(shù)感冒藥的主要有效成分如雙撲氨酚烷胺等感冒藥[7,8]。歐美各國家的廣泛的藥物之一[9]。對乙酰氨基酚作藥在生活中的濫用與混用，容易造成

圖 1-2 阿奇霉素分子結(jié)構(gòu)Fig.1-2 Molecular structure of azithromyci類抗生素，也是第一個氮雜內(nèi)酯類抗生性菌和厭氧球菌等都具有抗菌效果，組織感染及其他生殖系統(tǒng)感染等[16,17]混用服用時，也會發(fā)生明顯的胃腸道險，更甚者可導致死亡的副作用[18,19,快速吸收進入體內(nèi)，2.5h 后達到最大濃 35~48h，，組織半衰期約為 68~76h，維持 10 天，因此一般在治療呼吸道明顯藥效[21]。阿奇霉素在 pH 值為 2 度高出 10～100 倍，具有明顯的靶效5]。阿奇霉素進入體內(nèi)后與細菌的核糖
【學位授予單位】：陜西理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R965

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1 張國興;孫宇;孫霓;李秀江;杜玉君;;促紅細胞生成素對脂多糖所致大鼠肝臟損傷的保護作用[J];吉林大學學報(醫(yī)學版);2012年03期

2 曾憲鵬;李曉t

本文編號：2677333