發(fā)布時間：2020-05-22 03:45

【摘要】：近些年來,納米技術(shù)廣泛應用于生物醫(yī)療領域,尤其是針對抗腫瘤作用的研究。利用納米技術(shù)可以高度整合多模態(tài)成像及多重治療功能于一體。實現(xiàn)腫瘤的診斷和治療一體化。其中介孔硅納米粒子(Mesoporous silica nanoparticles,MSNs)在抗腫瘤作用的研究中得到了廣泛的關注。主要原因有以下幾點:第一,MSNs本身具有良好的生物相容性,這為其作為診療載體提供了安全保障;第二,MSNs擁有可調(diào)節(jié)的介孔直徑和豐富的比表面積,可以提高載藥量;第三,基于MSNs豐富的表面化學,可對MSNs表面進行多功能化修飾,實現(xiàn)藥物的可控釋放,或靶向治療;第四,磁性粒子或熒光分子可以整合到MSNs里面,賦予MSNs成像診斷功能。在此基礎上,本課題研究了MSNs應用于腫瘤治療及成像方面的一些基本問題,包括MSNs應用于聯(lián)合治療,聯(lián)合成像和治療于一體的研究。我們探討了腫瘤細胞內(nèi)吞MSNs的機制,MSNs在腫瘤磁共振成像方面的簡單應用,以及如何賦予MSNs靶向功能提高腫瘤細胞的內(nèi)吞,進而提高腫瘤治療效率。在本文的第一章中,我們總結(jié)了近年來基于MSNs體系在癌癥診斷和治療方面的應用,總結(jié)了各種治療方式和成像方式的優(yōu)缺點,并對它們應用前景做了展望。在第二章的報道內(nèi)容中,我們合成了核殼結(jié)構(gòu)的磁性二氧化硅納米粒子(Fe_3O_4@SiO_2),以磁性納米粒子四氧化三鐵(Fe_3O_4)作為內(nèi)核,二氧化硅作為外殼,并在其表面修飾帶正電荷的高分子聚合物聚乙烯亞胺(Polyethylenimine,PEI)用以輸送血管內(nèi)皮生長因子shRNA(VEGF shRNA),所得的納米體系簡稱Fe_3O_4@SiO_2/PEI/VEGF shRNA。我們檢測了Fe_3O_4@SiO_2/PEI/VEGF shRNA納米復合體系在人類乳腺癌細胞MCF-7中對VEGF基因表達的影響,并初步探索了其作為核磁共振造影劑的潛力。結(jié)果表明Fe_3O_4@SiO_2/PEI/VEGF shRNA納米復合體系在體外RNA水平和蛋白水平都能明顯抑制VEGF的表達,并且能夠用作磁共振成像造影劑�；诘诙挛覀冊O計了能夠運輸基因藥物的硅納米體系,在第三章的報道中我們使用磁性介孔硅納米粒子(Magnet mesoporous silica nanoparticles,M-MSNs)作為基本骨架,在其介孔中裝載化療藥物阿霉素(Doxycycline,DOX),并在其表面修飾具有靶向功能的聚合物聚乙烯亞胺-葉酸復合物(Polyethylenimine-folic acid,PEI-FA),使用該復合納米體系,(簡稱M-MSN(DOX)/PEI-FA/VEGF shRNA)進行聯(lián)合化療和基因治療。實驗結(jié)果表明M-MSN(DOX)/PEI-FA/VEGF shRNA復合納米體系具有葉酸靶向和磁靶向的雙重靶向功能,與非靶向組相比能夠明顯提高人類宮頸癌細胞系(HeLa)的內(nèi)吞,從而抑制HeLa細胞的生長。并且在HeLa細胞和人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)的共培養(yǎng)體系中,復合納米體系能夠顯著的抑制HUVECs的遷移,侵襲和微管的形成。在第四章的報道內(nèi)容中,我們合成了粒徑在75nm左右的中空介孔硅納米粒子(Hollow mesoporous silica nanoparticles,HMSNs),使用此納米粒子加載化療藥物伊立替康(Irinotecan)和近紅外燃料(IR820),簡稱HMII,進行聯(lián)合化療和光熱治療。在活體抗腫瘤作用的研究中,我們構(gòu)建了Balbc小鼠乳腺癌移植腫瘤模型。我們發(fā)現(xiàn)在808nm的激光照射下,HMII能夠顯著抑制小鼠腫瘤的生長,并且在治療的過程中小鼠的體重沒有明顯的變化,說明HMII具有良好的生物安全性和高效的抗腫瘤作用。
【圖文】：

第一章 緒論on Emission Tomography, PET)，電子計算機 X 射線斷層掃描(compraphy,CT)，單光子衍射成像技術(shù)(single-photonemissioncomputedtomogra)，光聲成像(photoacousticimaging,PA)等。表 1-1 比較了各種分子影像的0]。各種成像方式各有優(yōu)缺點，在疾病的診斷中發(fā)揮重要的作用。納米材子影像探針在納米生物醫(yī)學研究領域有著良好的前景。其中 MSNs 憑借理化性質(zhì)廣泛應用于生物醫(yī)學領域，其作為一種新型的診療試劑贏得了的關注[111-114]。MSNs 應用于癌癥的診斷和治療，主要有以下幾方面優(yōu)勢MSNs 的裝載量大；第二，MSNs 可以修飾多種目標配體，靶向識別細胞性表達的受體，實現(xiàn)診療分子的靶向運輸；第三，MSNs 可以裝載多種類分子，執(zhí)行多元化的功能；第四，MSNs 表面可以修飾不同的聚合物，如等，增強納米復合物的生物相容性。在以下幾個小節(jié)的內(nèi)容中我們將 在各種影像方式中的應用一一進行介紹。

圖 1-3 MSNs 整合各種成像分子的方式。(a)MSNs 物理吸附染料分子；(b)MSNs 包裹無機成像納米粒子；(c)MSNs 摻雜有機成像分子；(d)MSNs 共價連接無機成像納米粒子；(e)MSNs 共價結(jié)合有機染料分子4.2 介孔硅納米粒子在光學成像方面的應用由于生物醫(yī)學研究和臨床治療上的需要，光學成像在生物醫(yī)學領域迅猛發(fā)展。學成像的最大特點是具有較高的靈敏度，而且不涉及放射性物質(zhì)，非常安全，操簡單，結(jié)果直觀[129]。近年來，以 MSNs 為載體的光學成像系統(tǒng)在腫瘤的診斷方迅猛發(fā)展。一些近紅外染料例如，吲哚菁綠(Indocyanine green, ICG)通常摻雜到 MSNs 或是共價連接到 MSNs 上，賦予 MSNs 體內(nèi)或體外熒光成像功能。2016，Zengetal.[130]建立皮下肝癌腫瘤模型，向小鼠體內(nèi)尾靜脈注射自由的 ICG 和裝了 ICG 的 MSNs 復合納米體系，使用近紅外光學系統(tǒng)可觀察到，注射 10min 后，由的 ICG 分布到小鼠的全身，，在注射 24h 后 ICG 基本代謝完全，檢測不到 ICG信號。相反，注射裝載 ICG 的復合納米體系組，ICG 的信號隨時間的延長而增
【學位授予單位】：電子科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R96

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本文編號：2675383