【摘要】：天然產(chǎn)物是現(xiàn)代藥物研發(fā)的重要源泉,超過60%的批準(zhǔn)藥物是天然產(chǎn)物或其衍生物和仿制物。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展,產(chǎn)生的海量天然產(chǎn)物相關(guān)數(shù)據(jù),為天然產(chǎn)物新藥研發(fā)提供了大量資源。據(jù)統(tǒng)計(jì),結(jié)構(gòu)確證的天然產(chǎn)物數(shù)量已超過30萬,與之相關(guān)研究數(shù)據(jù)將會更多,而如何快速有效的從海量數(shù)據(jù)中獲取有價(jià)值的可用信息仍存在諸多挑戰(zhàn)�；谙到y(tǒng)發(fā)育的預(yù)測功能,運(yùn)用生物信息學(xué)策略,本論文分析了已批準(zhǔn)天然來源藥物在物種系統(tǒng)進(jìn)化樹上的分布特征,探究了高成藥性天然產(chǎn)物骨架的來源機(jī)制,縮小了活性天然產(chǎn)物的生物勘探范圍,為新型天然產(chǎn)物藥物的發(fā)現(xiàn)提供有價(jià)值、可供參考的研究線索,具體包含以下幾個(gè)方面:首先,針對目前天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫資源進(jìn)行全面的調(diào)研和分析,共收集50個(gè)相關(guān)數(shù)據(jù)庫,從發(fā)表時(shí)間、數(shù)據(jù)下載、網(wǎng)站訪問、收錄天然產(chǎn)物信息等方面進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)近年來天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫呈快速上升趨勢;在35個(gè)開源型數(shù)據(jù)庫中,其所收集的天然產(chǎn)物數(shù)量從幾百到幾十萬不等,且82.9%的數(shù)據(jù)庫可提供部分或完整數(shù)據(jù)下載,22.9%的數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站運(yùn)行不穩(wěn)定,62.8%的數(shù)據(jù)庫提供天然產(chǎn)物來源物種信息。上述分析結(jié)果為新型天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建提供了有價(jià)值的指導(dǎo)。同時(shí),針對本論文所關(guān)注的天然產(chǎn)物及其物種來源等信息,通過文本挖掘和網(wǎng)頁爬取方法,共收集19261個(gè)物種(具有NCBI taxonmy ID)及其對應(yīng)的88693個(gè)化合物,包括來自351個(gè)物種的962個(gè)天然來源批準(zhǔn)藥物(天然產(chǎn)物或其衍生物)�；谒占男畔�,構(gòu)建了一個(gè)天然產(chǎn)物與物種對應(yīng)關(guān)系的內(nèi)部數(shù)據(jù)庫(in-house database),可作為高通量虛擬篩選的候選化合物庫。其次,針對天然產(chǎn)物在抗癌藥物發(fā)現(xiàn)中所發(fā)揮的重要作用,對近70年(1946-2016年)的260個(gè)抗癌藥物發(fā)展趨勢進(jìn)行分析。針對207個(gè)天然來源抗癌藥物(藥物類型包括N、NB、ND、S*、S*/NM和S/NM),從物種空間(系統(tǒng)進(jìn)化樹)、成藥性、治療靶點(diǎn)及生物信號通路四個(gè)方面進(jìn)行系統(tǒng)研究,發(fā)現(xiàn)81%的抗癌藥物來源物種分布在細(xì)菌界和植物界,且集中分布于五個(gè)生物群(Actinonycetales、Gammaproteobacteria、commelinids、fabids和lamiids)。通過t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn),來自高產(chǎn)物種(CPS)與低產(chǎn)物種(CLS)抗癌藥物的成藥性特征存在顯著差異。從治療靶點(diǎn)及相關(guān)信號通路分析表明,目前抗癌藥物的研發(fā)正逐漸轉(zhuǎn)向激酶家族以及激酶家族相關(guān)信號通路。再次,鑒于許多現(xiàn)代藥物源于傳統(tǒng)醫(yī)藥體系中的藥用植物,傳統(tǒng)藥物知識被證明是尋找新型植物來源藥物的有用工具�；谙到y(tǒng)發(fā)育關(guān)系,將已批準(zhǔn)天然來源藥物與傳統(tǒng)藥物(來自中國、南非、新西蘭、尼泊爾)在系統(tǒng)進(jìn)化樹上的分布進(jìn)行對比分析,發(fā)現(xiàn)9個(gè)“熱點(diǎn)”藥物高產(chǎn)重疊區(qū),其中毛茛目(Ranunculales)中植物已被文獻(xiàn)報(bào)道為潛在藥物來源資源,且許多藥用化合物都來自該植物群。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)12個(gè)“熱點(diǎn)”藥用植物科,分別是Asteraceae、Apocynaceae、Convolvulaceae、Cucurbitaceae、Euphorbiaceae、Lamiaceae、Malvaceae、Rosaceae、Rubiaceae、Rutaceae、Sapindaceae和Solanaceae,相較于24.7%的PTCM(Plant-based Traditional Chinese Medicine),37.6%的來自“熱點(diǎn)”科的PTCM可在Clinical Trials.gov檢索到更多相關(guān)臨床信息,說明這些“熱點(diǎn)”區(qū)域的植物更具有潛在藥物研究價(jià)值,在一定程度上縮小了潛在藥用價(jià)值物種選擇范圍。最后,在上述研究基礎(chǔ)上,針對傳統(tǒng)中藥在現(xiàn)代藥物研發(fā)中日漸備受關(guān)注,以系統(tǒng)發(fā)育作為預(yù)測工具,對252個(gè)植物來源批準(zhǔn)藥物(來自198個(gè)物種)和1884個(gè)傳統(tǒng)中草藥(來自1676個(gè)物種)進(jìn)行信息學(xué)比較,發(fā)現(xiàn)兩者共有的物種、屬、科數(shù)目分別為98、98、64,其中99%的批準(zhǔn)藥物和70%的傳統(tǒng)藥物集中分布在64個(gè)植物科中。進(jìn)一步在物種層面,從植物物種、植物來源部位和療效三個(gè)方面,對植物來源批準(zhǔn)藥物(68個(gè))和傳統(tǒng)中草藥(93個(gè))進(jìn)行橫向和縱向的信息學(xué)比較,發(fā)現(xiàn)15個(gè)中藥功效(子)分類所對應(yīng)的現(xiàn)代藥理機(jī)制相對清晰、明確�；谙到y(tǒng)發(fā)育的預(yù)測功能,這些與傳統(tǒng)中藥同物種、同植物部位來源的現(xiàn)代藥物的療效機(jī)制,為傳統(tǒng)中藥功效的現(xiàn)代藥理學(xué)研究提供新的思路,為基于傳統(tǒng)中藥的現(xiàn)代藥物研發(fā)提供新的策略。
【圖文】：

2圖 1.1 天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣性的來源（基因簇的水平轉(zhuǎn)移，圖 A 中以相同顏色描繪相關(guān)基因的簇內(nèi)基因重排）[10]Fig.1.1 Chemical diversity of natural products from the evolution of gene collectives (horizontal transfer)

1 緒 論綱歸于門，門歸于界，其中科為最常用的分類單位。本研究基于 NCBI 生物分類數(shù)據(jù)庫（NCBI Taxonomy database）[82]提供的物種相互間的進(jìn)化關(guān)系，通過網(wǎng)絡(luò)在線軟件 iTOL[104]（http://itol.embl.de）在線自動生成植物界或細(xì)菌界的系統(tǒng)進(jìn)化樹。其中 Taxonomy database 數(shù)據(jù)庫為旨在基于核酸或蛋白序列構(gòu)建物種進(jìn)化關(guān)系的分類學(xué)數(shù)據(jù)庫，目前收錄的物種數(shù)量約 403721 余個(gè)，，包括物種名字及其對應(yīng)的譜系（Lineage），且其中有超過 7 萬余個(gè)物種至少包含一條核酸或蛋白質(zhì)序列。此外，iTOL 是由德國 Ivica Letunic 和 Peer Bork 創(chuàng)建的一個(gè)基于 NCBI Taxonomy database的自動生成進(jìn)化樹的在線服務(wù)平臺，該平臺提供多種進(jìn)化樹的顯示、注釋和管理功能，用戶可以個(gè)性化定義、豐富、完善所要展示的進(jìn)化樹。
【學(xué)位授予單位】：重慶大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R915


本文編號：2673908