【摘要】：研究背景:隨著影像醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展,有關(guān)各類顯像造影劑的研究逐漸成為影像學(xué)關(guān)注的焦點(diǎn)。這些造影劑不僅在增強(qiáng)顯像效果、精準(zhǔn)判斷病變范圍、推斷病變性質(zhì)方面起到了極大的輔助作用,也顯示出輔助體內(nèi)靶向治療的巨大潛能。其中,微泡/納米泡超聲造影劑因其精準(zhǔn)的靶向性、實(shí)時(shí)性和可視性,易于加載小分子結(jié)構(gòu)和促進(jìn)細(xì)胞攝取的特征,成為靶向治療體系中最有前景的方案之一。相對(duì)于常規(guī)治療,靶向化治療在癌癥化療的整體療效評(píng)價(jià)中具有十分積極地推動(dòng)作用。雖然化療藥物作為惡性腫瘤的主要治療方式能顯著提高癌癥患者的生存率,但很多化療藥物具有顯著的副作用。如順鉑有不可逆的腎毒性、骨髓抑制性、神經(jīng)毒性;卡鉑有骨髓抑制性;阿霉素有顯著的心臟毒性等。為降低其全身副作用,這些化療藥的使用劑量受到嚴(yán)格限制,其抗癌療效亦受到限制。靶向治療不僅能增加藥物在腫瘤局部或靶位點(diǎn)的治療劑量,也相應(yīng)減少其在血液循環(huán)和其他組織中的濃度。這使得化療藥一方面因在腫瘤局部的聚集量而療效增加,另一方面在全身其他組織的沉積量減少而副作用減弱。由于靶向治療的這種優(yōu)勢(shì),在其癌癥治療研究中備受關(guān)注。靶向遞送系統(tǒng)有很多種,包括納米粒、微膠束、脂質(zhì)體等,給藥途徑也分為口服給藥、靜脈給藥、鼻腔給藥、microbubble 結(jié)腸給藥等。超聲靶向微泡破壞(Ultrasound-targeted destruction,UTMD)靶向系統(tǒng)的獨(dú)特治療優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在治療具有實(shí)時(shí)可視性、定位更精確,靶向遞送到組織的同時(shí)還能促進(jìn)化療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部。由于具有可視性、非侵入性和高度靶向性的優(yōu)勢(shì),載藥超聲微泡作為有效的藥物遞送系統(tǒng)已進(jìn)入臨床應(yīng)用。近期研究表明,與傳統(tǒng)微泡相比,超聲納米泡或液滴更易穿透腫瘤新生毛細(xì)管壁,從而更為有效地輸送藥物到靶向腫瘤組織中。造影劑的高度生物安全性是其應(yīng)用于臨床的重要基礎(chǔ)。常見(jiàn)超聲納米造影劑由外殼和內(nèi)核兩部分組成。在造影劑的制作材料中,一些高分子材料和化學(xué)材料具有潛在的生物學(xué)毒性,不僅對(duì)機(jī)體健康產(chǎn)生威脅,在已經(jīng)開(kāi)展的臨床應(yīng)用中也出現(xiàn)了因致敏導(dǎo)致危害生命的情況。因此尋找更為安全的生物學(xué)材料,制成能達(dá)到相應(yīng)顯影效果和載藥能力的造影劑,是造影成像研究的基礎(chǔ)。殼聚糖作為一類天然多糖,具有良好的生物降解性、生物相容性、極低的免疫原性、抗菌活性和實(shí)用性,同時(shí)也是地球上最豐富的生物材料之一。這類多糖已被廣泛用于醫(yī)用凝膠、支架和各類醫(yī)用輔料,近期也有研究顯示,其可用于超聲微泡的制作和基因、藥物的攜帶。水溶性殼聚糖寡聚體與IFN-γ相互作用還能夠激活巨噬細(xì)胞,并通過(guò)這種方式以殺死癌細(xì)胞。因此,殼聚糖本身具有直接和間接的抗腫瘤作用,更增加了它作為抗癌藥物靶向載體的優(yōu)勢(shì)�；谝酝芯�,我們以中等分子量殼聚糖為主要?dú)げ牧?聯(lián)合其他生物表面活性劑,以惰性氣體為核心,制作了可用于超聲造影的高度生物相容性納米造影劑。在本研究中使其負(fù)載抗癌藥物模型——阿霉素進(jìn)行靶向治療,合理預(yù)想該造影劑具有高度的生物安全性、相應(yīng)的超聲造影能力和超聲引導(dǎo)下靶向給藥的能力。研究目的:本研究的目的是制作高度生物相容性殼聚糖造影劑,并檢測(cè)其粒徑、穩(wěn)定性、體外細(xì)胞毒性、載藥能力、顯影能力、聯(lián)合超聲靶向介導(dǎo)藥物進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮抗癌作用的能力。進(jìn)而應(yīng)用不同物理形態(tài)的氟碳類物質(zhì)作為核心制成的殼聚糖納米超聲造影劑,并對(duì)兩者的表征、各項(xiàng)特點(diǎn)及在動(dòng)物體內(nèi)的安全性進(jìn)行了對(duì)比評(píng)價(jià)。本研究期望建立具有良好生物相容性、顯像能力和靶向遞藥能力的超聲造影劑,為今后應(yīng)用于臨床超聲造影工作奠定基礎(chǔ)。研究方法:第一部分:生物相容性殼聚糖納米氣泡超聲介導(dǎo)靶向給藥阿霉素(1)制作殼聚糖納米泡:我們采用震蕩法制作納米泡,超濾管離心備用。(2)通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射方法測(cè)量殼聚糖納米泡的平均粒徑、尺寸分布和所帶電荷量。通過(guò)一段時(shí)間內(nèi)動(dòng)態(tài)光散射方法測(cè)量粒徑變化及倒置顯微鏡下觀察的方法,檢測(cè)殼聚糖納米泡的穩(wěn)定性。(3)通過(guò)UV分光光度計(jì)測(cè)定殼聚糖納米泡負(fù)載抗癌藥物阿霉素的載藥能力。使用透析方法體外檢測(cè)在超聲作用下納米泡負(fù)載阿霉素的釋放規(guī)律,并比較其與非超聲作用下納米泡藥物釋放的差異。(4)建立體外超聲顯影裝置,應(yīng)用臨床超聲成像系統(tǒng)對(duì)所制成殼聚糖納米泡的超聲增強(qiáng)顯像能力進(jìn)行評(píng)估。(5)應(yīng)用CCK8實(shí)驗(yàn)在體外對(duì)空白殼聚糖納米泡的生物安全性進(jìn)行評(píng)價(jià),并通過(guò)其在MCF-7乳腺癌細(xì)胞中的細(xì)胞毒性測(cè)定來(lái)評(píng)估。(6)通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)測(cè)量比較相同藥物濃度下,載阿霉素殼聚糖納米泡、阿霉素殼聚糖納米泡加超聲、游離阿霉素在體外分別介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞攝取阿霉素的能力及它們不同的誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞凋亡的能力。(7)所有實(shí)驗(yàn)一式三份進(jìn)行,數(shù)據(jù)表示為平均值。使用SPSS版本18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P值0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第二部分:液態(tài)氟碳及全氟丙烷殼聚糖納米粒的制備、表征(1)應(yīng)用震蕩方法制作空白全氟丙烷-殼聚糖納米泡及全氟己烷-殼聚糖納米滴。兩種造影劑制作過(guò)程除以液態(tài)的全氟己烷替換全氟丙烷氣體,其他試劑劑量及方法保持一致。(2)通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射方法測(cè)量并比較全氟丙烷-殼聚糖納米泡(Perfluoropropane-chitosan nanobubbles PP納米泡)和全氟己烷-殼聚糖納米滴(Perfluorohexane-chitosan Nanodroplet PE納米滴)的平均粒徑、尺寸分布和所帶電荷量。(3)應(yīng)用倒置顯微鏡觀察對(duì)比PP納米泡與PE納米滴在4℃及室溫下分別在PBS溶液和血液中的穩(wěn)定性。(4)應(yīng)用臨床超聲掃描儀比較PP納米泡與PE納米滴的超聲增強(qiáng)顯像效果及穩(wěn)定性。(5)所有實(shí)驗(yàn)一式三份進(jìn)行,數(shù)據(jù)表示為平均值。使用SPSS版本18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P值0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第三部分:PP納米泡與PE納米滴體內(nèi)安全性的評(píng)價(jià)(1)配置相同濃度的PP納米泡與PE納米滴溶液。健康清潔級(jí)昆明種小鼠90只,按照給藥方式和劑量的不同,隨機(jī)分為9組(表1)。分別按總劑量2100mg/kg、給藥容積0.8ml/每只調(diào)整藥物濃度口服灌胃,給藥時(shí)間為當(dāng)日(8:00a.m、4:00 p.m);總劑量240 mg/kg,給藥容積0.5ml/每只調(diào)整給藥濃度一次腹腔注射;總劑量80mg/kg、給藥容積0.5ml/每只從小鼠尾靜脈一次性靜脈注射。30只作為對(duì)照。(2)連續(xù)14天對(duì)給藥后各組小鼠的食欲及活動(dòng)狀況進(jìn)行觀察。(3)飼養(yǎng)14天后從每只處死小鼠眼球采集血液,檢測(cè)并比較不同給藥方式中PP納米泡、PE納米滴組與對(duì)照組生化指標(biāo)的差異,包括尿素氮、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總蛋白、白蛋白、甘油三酯、膽固醇、血糖等。(4)各組實(shí)驗(yàn)小鼠于飼養(yǎng)14天后處死,隨機(jī)在每組中抽取4只小鼠做解剖病理,取其心、肝、脾、肺、腎組織標(biāo)本觀察臟器顏色、形態(tài),并對(duì)臟器組織進(jìn)行病理切片,HE染色觀察有無(wú)細(xì)胞水腫、變形、壞死發(fā)生。(5)所有實(shí)驗(yàn)一式三份進(jìn)行,數(shù)據(jù)表示為平均值。使用SPSS版本18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P值0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:第一部分.:生物相容性殼聚糖納米氣泡超聲介導(dǎo)靶向給藥阿霉素(1)制得負(fù)載阿霉素的殼聚糖納米泡的平均直徑為641nm,PI:0.256,納米泡的平均zeta電位為+67.12±2.1 mV。載阿霉素的殼聚糖納米泡在4℃懸浮48h粒徑大小沒(méi)有明顯變化(p0.05)。在室溫下儲(chǔ)存后,發(fā)現(xiàn)載阿霉素的殼聚糖納米泡的在PBS和人血清中的平均粒徑都略有增加。(2)負(fù)載阿霉素的殼聚糖納米泡的最終載藥量為64.12 mg/g,相當(dāng)于藥物包封率為54.18%。檢測(cè)超聲組載阿霉素的殼聚糖納米泡與非超聲組釋放藥物過(guò)程如圖,24小時(shí)內(nèi)超聲組的阿霉素釋放速度和釋放量顯著大于非超聲組。(3)在阿霉素超聲造影劑具有良好的增強(qiáng)超聲顯影能力,并且檢測(cè)顯影的15分鐘內(nèi),聲衰減緩慢,表明殼聚糖納米泡的超聲增強(qiáng)信號(hào)足以穩(wěn)定用于一段時(shí)間的超聲對(duì)比成像。(4)空白殼聚糖納米泡作為體內(nèi)藥物載體具有高度生物安全性。當(dāng)與超聲聯(lián)合使用時(shí),在0.5W/cm2的超聲強(qiáng)度和30秒的照射下,在10%納米泡懸浮液中,MCF-7細(xì)胞的存活率為99.53%。相同超聲下,20%濃度的殼聚糖納米泡中MCF-7細(xì)胞存活率亦大于90%。(5)無(wú)超聲照射時(shí),阿霉素納米泡組MCF-7細(xì)胞的平均熒光強(qiáng)度遠(yuǎn)低于用游離阿霉素組細(xì)胞的自發(fā)熒光,說(shuō)明在非超聲照射部位殼聚糖納米泡減少細(xì)胞對(duì)阿霉素的攝取,從而在阿霉素體內(nèi)循環(huán)過(guò)程中保護(hù)了非病變部位的組織細(xì)胞。在超聲照射下,阿霉素納米泡組細(xì)胞攝取阿霉素顯著增加,而游離阿霉素組細(xì)胞攝取阿霉素僅略有增加,表明超聲照射輔助下載藥納米泡可以將更多的阿霉素藥物輸送至MCF-7細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。(6)細(xì)胞學(xué)毒性試驗(yàn)及流式細(xì)胞技術(shù)測(cè)量各組MCF-7細(xì)胞的活力。結(jié)果顯示,非超聲狀態(tài)下,負(fù)載阿霉素納米泡組MCF-7細(xì)胞活力高于游離阿霉素組。與此對(duì)應(yīng),在超聲照射下負(fù)載阿霉素納米泡組MCF-7細(xì)胞的活力則明顯低于游離阿霉素組。(7)細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)的結(jié)果趨勢(shì)與細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)一致。在游離阿霉素組MCF-7細(xì)胞凋亡的百分比為4.4±0.9%,在超聲作用后細(xì)胞凋亡比例沒(méi)有明顯變化。相同時(shí)間、強(qiáng)度的超聲照射下,阿霉素納米泡組凋亡細(xì)胞的百分比則比無(wú)照射時(shí)顯著增加(3.2±0.9%對(duì)45.7±1.1%,p0.01)。此外,未經(jīng)超聲照射時(shí),納米泡組凋亡細(xì)胞的百分比低于游離阿霉素處理組(3.2±0.9%對(duì)4.4±0.9%)。第二部分:液態(tài)氟碳及全氟丙烷殼聚糖造影劑的制備、表征(1)空白PE納米滴平均粒徑為641nm,PI:0.219;空白PP納米泡平均粒徑為762nm,PI:0.328,顯著大于納米滴的平均粒徑。PE納米滴的zeta電位為+17.89±3.47 mV,PP納米泡的zeta電位為+18.21±4.91mV,兩者無(wú)顯著差異(P0.05)。(2)倒置顯微鏡觀察,48小時(shí)后在4℃放置的PP納米泡與PE納米滴粒徑均沒(méi)有明顯變化。室溫下放置6小時(shí)后,置于PBS和血清中的PP納米泡粒徑均有輕微增大,PE納米滴粒徑無(wú)明顯變化。(3)對(duì)相同濃度的PP納米泡與PE納米滴應(yīng)用臨床超聲診斷儀行體外顯像均呈現(xiàn)良好的超聲增強(qiáng)顯像效果,且無(wú)明顯差異。經(jīng)過(guò)20min相同頻率和深度的超聲照射觀察,PP納米泡在顯示屏上的聲衰減速度略大于PE納米滴。第三部分:PP納米泡與PE納米滴體內(nèi)安全性的評(píng)價(jià)(1)一般情況:給藥及對(duì)照組的小鼠一般情況良好,未出現(xiàn)死亡。靜脈注射PP納米泡及PE納米滴組給藥當(dāng)日14只小鼠均出現(xiàn)短暫的站立不穩(wěn)、食欲下降和飲水量增多,3只嗜睡,次日全部恢復(fù)正常,其余各組及對(duì)照組小鼠活動(dòng)、飲食未出現(xiàn)異常。(2)各組小鼠的主要生化指標(biāo),包括尿素氮、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總蛋白、白蛋白、甘油三酯、膽固醇、血糖、總膽紅素,在各組小鼠及對(duì)照組間均無(wú)明顯差異(P0.05)。(3)給藥14天后小鼠主要臟器的病理學(xué)觀察:各組小鼠的臟器大體標(biāo)本形態(tài)與顏色無(wú)明顯差異,均未見(jiàn)顯著異常;各組間臟器系數(shù)無(wú)顯著差別。HE染色心臟、肺臟、肝臟、脾臟、腎臟切片細(xì)胞形態(tài)及組織排列均無(wú)明顯差異,無(wú)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。研究結(jié)論:我們的研究制作了生物相容性殼聚糖納米超聲造影劑,首次觀察了它負(fù)載及向細(xì)胞靶向遞送抗癌藥物的能力,首次比較了含氣態(tài)氟碳-殼聚糖納米造影劑與含液態(tài)氟碳-殼聚糖納米造影劑在表征和穩(wěn)定性方面的差異,并對(duì)他們?cè)谏矬w內(nèi)的安全性進(jìn)行了評(píng)估。研究結(jié)果顯示,PP納米泡具有良好的載藥能力及超聲下顯著加強(qiáng)藥物釋放的能力。PP納米泡超聲極低的細(xì)胞毒性和高度的生物相容性,增強(qiáng)顯影效果良好,有較長(zhǎng)的持續(xù)顯影時(shí)間。體外實(shí)驗(yàn)顯示PP納米泡能大幅度提高藥物的細(xì)胞攝取及抗癌療效。PE納米滴平均粒徑略小于PP納米泡,兩者所帶電荷量無(wú)明顯差異。PE納米滴體外穩(wěn)定性更高,超聲顯影效果同PP納米泡無(wú)明顯差異。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)PE納米滴和PP納米泡均未引起小鼠血生化指標(biāo)及臟器組織的病理學(xué)改變,兩種超聲顯影劑均具有高度生物安全性。研究表明應(yīng)用殼聚糖納米造影劑行超聲造影是一類可以同時(shí)用于影像學(xué)診斷和靶向抗癌治療的安全有效的方式。不足之處在于,殼聚糖納米造影劑在動(dòng)物體內(nèi)顯影效果及抗腫瘤治療效果有待于研究證實(shí)�？傊�,生物相容性殼聚糖造影劑適用于超聲靶向藥物/基因的遞送,作為非侵入性靶向治療有前途的策略之一,值得進(jìn)一步研究。
【圖文】：
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圖１在光學(xué)顯微鏡下觀察到的ＮＢ邋（放大倍數(shù)１０００倍）（ａ）和裝載ＤＯＸ的逡逑Ｂｓ的熒光顯微鏡圖像（ｂ）和裝載Ｄ０Ｘ的ＮＢ的ＴＥＭ圖像（ｃ）逡逑８１邐逡逑ｓ邋？－邐Ａ逡逑．邋＼逡逑ｃ邐ｆ邐＾逡逑Ｂ邋４．邐／邐＼逡逑１邋／邐＼逡逑￡邋２－邐ｉ邐＼逡逑｜邋／邋＼逡逑５邋邐／邋Ｖ逡逑0邋？邋＾Ｍ＾ＢＢｌｉｉＵＭ邐—９——９—？邋？邋？逡逑０邐２００邐４００邐６００邐８００邐１０００邐１２００邐１４００逡逑Ｄｉａｍｅｔｅｒ邋（ｎｍ）逡逑圖２裝載Ｄ０Ｘ的ＮＢ的大小分布逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R981
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1 通訊員 曾理 記者 馮競(jìng);新型超聲造影劑研制成功[N];科技日?qǐng)?bào);2007年
2 南方日?qǐng)?bào)記者 嚴(yán)慧芳;國(guó)產(chǎn)超聲造影劑有望打破外資壟斷[N];南方日?qǐng)?bào);2016年
3 本報(bào)記者 王錦;華潤(rùn)雙鶴布局心臟超聲造影劑市場(chǎng)[N];中國(guó)證券報(bào);2012年
4 廣東佛山市第一人民醫(yī)院超聲診療科 簡(jiǎn)國(guó)亮;B超終于可以查胃腸了[N];健康時(shí)報(bào);2015年
5 記者 阮曉琴;雙鶴藥業(yè)牽手蘭索斯 引入超聲造影劑專利產(chǎn)品[N];上海證券報(bào);2012年
6 通訊員 昌家杰 黃治才 寧習(xí)源 本報(bào)記者 于莘明;科研緊盯病人需求[N];科技日?qǐng)?bào);2005年
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1 周曉瑩;生物相容性殼聚糖超聲造影劑靶向遞藥及安全性評(píng)價(jià)[D];山東大學(xué);2019年
2 葉永強(qiáng);脂質(zhì)聲學(xué)造影劑對(duì)惡性腫瘤診斷作用的實(shí)驗(yàn)及臨床研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2005年
3 劉平;經(jīng)顱腦超聲造影對(duì)血腦屏障通透性的影響及機(jī)理研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2006年
4 夏紅梅;血栓靶向超聲造影劑的制備與特異性增強(qiáng)血栓顯像的實(shí)驗(yàn)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2006年
5 景香香;靶向超聲造影劑無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)組織缺血再灌注損傷的實(shí)驗(yàn)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2006年
6 張超;超聲造影劑對(duì)大鼠局灶性肝損傷的評(píng)價(jià)及對(duì)基因轉(zhuǎn)染的作用[D];華中科技大學(xué);2005年
7 譚開(kāi)彬;長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)超聲造影劑“脂氟顯”的制備優(yōu)化及評(píng)價(jià)[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2007年
8 華興;載tPA攜RGDS的超聲造影劑制備及釋藥促溶機(jī)理研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2007年
9 錢曉芹;超聲輻照載藥有序介孔有機(jī)硅超聲造影劑靶向治療腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年
10 蔣華;靶向超聲造影劑介導(dǎo)Gα_(i2) C-terminal peptide去迷走神經(jīng)治療心房顫動(dòng)的實(shí)驗(yàn)研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2013年
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1 閆常帥;大鼠3期壓力性損傷整合素α_vβ_3的表達(dá)及RGD靶向超聲造影劑靶向效果研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2019年
2 王琮;自制靶向超聲造影劑診斷頸動(dòng)脈易損斑塊的實(shí)驗(yàn)研究[D];安徽理工大學(xué);2019年
3 買迪努爾·阿不來(lái)提;攜CXCL12抗體靶向超聲造影劑與卵巢癌的體內(nèi)與體外結(jié)合實(shí)驗(yàn)[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2019年
4 林海宇;不同時(shí)期卵巢癌移植瘤的靶向與普通超聲造影劑對(duì)比[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2018年
5 周利利;超聲造影劑在下肢深靜脈血栓診斷治療中的價(jià)值研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2017年
6 李靜;超聲造影劑的體內(nèi)外評(píng)價(jià)研究[D];華中科技大學(xué);2013年
7 邱偉;自制胃腸超聲造影劑聯(lián)合靜脈超聲造影用于對(duì)胃癌的診斷及T分期的臨床研究[D];四川醫(yī)科大學(xué);2015年
8 張?chǎng)?口服超聲造影劑對(duì)上消化道疾病診斷的研究[D];延安大學(xué);2015年
9 曹銀;攜帶基因微氣泡超聲造影劑的研究[D];華東理工大學(xué);2011年
10 李曉東;自制超聲造影劑“表活顯”動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及化學(xué)修飾研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2005年
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本文編號(hào)：
2671390
