【摘要】：目的肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一�；熕幬镌诳垢伟┻M(jìn)程中發(fā)揮了重要作用。靶向性差,毒副反應(yīng)嚴(yán)重是它們面臨的主要問(wèn)題。肝臟和肝癌細(xì)胞表面存在大量甘草次酸的特異性結(jié)合位點(diǎn)并且肝癌細(xì)胞內(nèi)液具有微酸性環(huán)境。本文合成mPEG-HZ-PLA和GA-PEG-PLA兩種嵌段共聚物,構(gòu)建甘草次酸與腙鍵共同修飾的的聚合物膠束(GA-PEG-HZ-PLA),并通過(guò)靶向藥物動(dòng)力學(xué)研究對(duì)聚合物膠束的靶向性進(jìn)行評(píng)價(jià)。期望發(fā)揮聚合物膠束的主動(dòng)與pH敏感雙重靶向作用。方法PEG經(jīng)疊氮化與還原反應(yīng)生成雙氨基聚乙二醇(H_2N-PEG-NH_2),再與GA和PLA反應(yīng),生成具有GA靶向的嵌段共聚物(GA-PEG-PLA)。聚乙二醇單甲醚(mPEG)通過(guò)一系列反應(yīng)生成末端連接腙鍵的大分子引發(fā)劑mPEG-HZ-OH,引發(fā)D,L-丙交酯開(kāi)環(huán)聚合,制備具有pH敏感性嵌段共聚物(mPEG-HZ-PLA)。用紅外光譜、核磁共振氫譜以及凝膠滲透色譜確定兩種嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)和分子量。以香豆素6(Cou6)為熒光探針,采用薄膜分散-超聲法制備聚合物膠束,動(dòng)態(tài)激光散射法、透射電鏡掃描法、微柱離心法分別測(cè)定粒徑、形態(tài)、包封率和載藥量,動(dòng)態(tài)透析法測(cè)定聚合物膠束在系列pH值釋放介質(zhì)中的釋放性能。構(gòu)建荷H22小鼠為動(dòng)物模型,經(jīng)尾靜脈注射給藥,眼球取血,處死,取出心臟、肝臟與腫瘤組織。以Cou30為內(nèi)標(biāo),采用高效液相色譜-熒光檢測(cè)法測(cè)定小鼠血液、心臟、肝臟和腫瘤中Cou6的濃度,擬合藥物動(dòng)力學(xué)方程,計(jì)算靶向參數(shù),評(píng)價(jià)聚合物膠束的靶向效率。結(jié)果三種聚合物膠束的粒徑在100 nm左右且分布均勻,包封率均大于85%,載藥量為4.33~4.76μg/mg。含有腙鍵的膠束,在pH5.0的釋放介質(zhì)中,釋放速率較快。靶向藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明,與Cou6溶液相比,聚合物膠束在血液中有較高的平均滯留時(shí)間、藥時(shí)曲線下面積和較低的血漿清除率。GA-PEG-HZ-PLA在腫瘤和肝臟組織中的Cou6的含量明顯較高,腫瘤中的Cou6的含量高于肝臟中的含量。在腫瘤組織中,GA-PEG-HZ-PLA的相對(duì)攝取效率為3.24、靶向效率為4.04、相對(duì)靶向效率為3.00和相對(duì)濃度比為2.47。結(jié)論成功合成甘草次酸修飾的嵌段共聚物(GA-PEG-PLA)和腙鍵修飾的嵌段共聚物(mPEG-HZ-PLA)并構(gòu)建甘草次酸和腙鍵修飾的聚合物膠束。聚合物膠束延長(zhǎng)體內(nèi)平均滯留時(shí)間。GA-PEG-HZ-PLA在pH5.0的介質(zhì)中斷裂,釋放藥物并有效地積累在肝臟和腫瘤組織。因此,甘草次酸和腙鍵共同修飾的聚合物膠束(GA-PEG-HZ-PLA)具有明顯的靶向作用,可為肝癌的靶向治療提供可借鑒的新思路。
【圖文】：

圖 2-1 GA-PEG-PLA 的合成路線EG-HZ-PLA 嵌段共聚物的合成步反應(yīng)制得 mPEG-HZ-PLA，，合成路線見(jiàn)圖 2-2。PEG-NH-NH2 叔丁醇鉀溶于 15 mL 叔丁醇后，加入含有 4 g mPEG2000保護(hù)下，50 ℃反應(yīng) 20 min，將 2.2 mL 溴代乙酸乙酯溶于 上述溶液，50 ℃反應(yīng) 48 h，過(guò)濾，濾液旋蒸除去部分溶干燥，即得到 mPEG-COOCH3。將 3.6 gmPEG-COOCH3溶 23 mL 水合肼（80％），60 ℃回流反應(yīng) 24 h，反應(yīng)結(jié)束機(jī)溶劑，冰乙醚沉淀，干燥，得到黃色固體，產(chǎn)率 64.8H2。PEG-HZ-OHPEG-NH-NH2與 1 g 對(duì)羥基苯甲醛溶于 30 mL 四氫呋喃，

圖 2-2 mPEG-HZ-PLA 的合成路線）產(chǎn)物的表征FTIR 表征葉紅外光譜儀對(duì)已合成的兩種聚合物進(jìn)行紅外表征。將樣末按 1:100 的質(zhì)量比混合，研磨壓片，進(jìn)行紅外光譜檢測(cè)辨率 2cm-1。H-NMR 表征共振波譜儀對(duì)兩種聚合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。取少量共聚物粉振頻率為 300 HZ 進(jìn)樣分析。GPC 表征滲透色譜儀測(cè)定已合成的兩種聚合物的分子量及分子量分
【學(xué)位授予單位】：錦州醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R943;O643.12

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 丁媛媛;田寶成;韓景田;;聚合物膠束作為抗腫瘤藥靶向給藥體系的研究進(jìn)展[J];中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志;2015年08期

2 徐坤山;吳建富;白海;劉永春;胡茂志;張輝;焦新安;孟松樹(shù);;紫草素誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡的研究[J];揚(yáng)州大學(xué)學(xué)報(bào)(農(nóng)業(yè)與生命科學(xué)版);2008年02期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 陳漢;長(zhǎng)循環(huán)靶向性載藥膠束的構(gòu)建及其細(xì)胞水平評(píng)價(jià)[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2010年

本文編號(hào)：2670587