【摘要】：芬太尼(Fentanyl,FTN)和舒芬太尼(Sufentanil,SFTN)是合成類μ阿片受體激動(dòng)劑,具有極強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。因其具有起效快、作用時(shí)間短和心血管副作用小等特點(diǎn),臨床廣泛應(yīng)用于疼痛治療和手術(shù)麻醉。隨著FTN類藥物的臨床使用增多以及其衍生物濫用的加劇,FTN類物質(zhì)引起的死亡率不斷增高,并成為新的健康和安全危害,引起全球范圍內(nèi)的關(guān)注。FTN類物質(zhì)的主要毒副作用是呼吸抑制,但迄今為止,對(duì)其毒性反應(yīng)及其致死的毒理學(xué)機(jī)制和影響因素,尚缺乏系統(tǒng)的研究。本論文以FTN和SFTN為研究對(duì)象,重點(diǎn)研究了外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)調(diào)控對(duì)FTN和SFTN血腦屏障(Blood-brain barrier,BBB)通透和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central Nervous System,CNS)效應(yīng)的影響,闡明FTN類藥物腦暴露水平與其鎮(zhèn)靜作用和呼吸抑制毒性之間的相關(guān)性,為深入理解FTN和SFTN毒副作用機(jī)制、評(píng)估藥-藥相互作用風(fēng)險(xiǎn)和指導(dǎo)臨床合理用藥,提供科學(xué)依據(jù)和實(shí)驗(yàn)資料。首先,本論文建立并驗(yàn)證了定量分析FTN和SFTN的LC-MS/MS檢測(cè)方法,方法快速、簡(jiǎn)便、靈敏可靠,能滿足FTN和SFTN藥代動(dòng)力學(xué)研究的需求。建立地塞米松(Dexamethasone,DEX)連續(xù)3天給藥的大鼠血腦屏障P-gp誘導(dǎo)模型,并通過(guò)測(cè)定大鼠腦P-gp蛋白表達(dá)水平和陽(yáng)性底物洛哌丁胺(Loperamide,LPAD)的穩(wěn)態(tài)腦/血比值,對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果表明模型建立成功。大鼠靜脈注射FTN后,大鼠腦組織的FTN濃度在5min達(dá)峰,且高于血漿,經(jīng)游離分?jǐn)?shù)校正后的FTN和SFTN腦/血游離濃度比值(K_p,_(?u(b/p)))分別為1.6和1.5,提示兩藥易于透過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞。FTN和SFTN引起的翻正反射消失(Loss of righting reflex,LORR)的持續(xù)時(shí)間和呼吸抑制,呈現(xiàn)快速啟動(dòng)的特征,其程度和維持時(shí)間都是劑量依賴的。用P-gp抑制劑TQD(Tariquidar,TQD)抑制血腦屏障的P-gp,可顯著提高FTN和SFTN的中樞暴露水平,腦/血游離濃度比值(K_(p,AUC,?u))分別是對(duì)照組的2.8倍和3倍;同時(shí)抑制劑可顯著延長(zhǎng)兩藥引起的大鼠LORR的持續(xù)時(shí)間、加重呼吸抑制毒性效應(yīng);當(dāng)TQD與高劑量FTN或SFTN合用時(shí),可導(dǎo)致大鼠的嚴(yán)重呼吸抑制,甚至死亡。FTN和SFTN的腦暴露水平與鎮(zhèn)靜作用(LORR持續(xù)時(shí)間)及呼吸毒性之間,有良好的相關(guān)性。用DEX誘導(dǎo)血腦屏障P-gp表達(dá)水平,可顯著縮短FTN和SFTN的LORR持續(xù)時(shí)間,并減輕呼吸抑制的毒性作用,表明P-gp誘導(dǎo)劑具有中樞保護(hù)作用。大鼠提前灌胃給予CYP酶廣譜抑制劑ABT(1-aminobenzotriazole,ABT),不會(huì)改變靜注FTN或SFTN的血腦藥物濃度(15 min),對(duì)FTN和SFTN所致的LORR持續(xù)時(shí)間和呼吸功能的抑制作用也無(wú)顯著的影響。由此可見(jiàn),相對(duì)于CYP酶抑制,P-gp對(duì)FTN類藥物的中樞暴露水平和毒性的調(diào)控作用更為顯著。綜上所述,FTN和SFTN的腦暴露和中樞效應(yīng)是P-gp依賴的。盡管兩藥的高親脂性使其易于穿透血腦屏障,但P-gp仍在它們跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和進(jìn)入中樞的過(guò)程中,起到“開(kāi)關(guān)”的作用。抑制P-gp活性可有效增強(qiáng)FTN和SFTN的鎮(zhèn)靜作用,顯著加重呼吸抑制毒性;誘導(dǎo)P-gp表達(dá)水平,則表現(xiàn)為中樞保護(hù)作用。由于FTN類藥物的安全窗較窄,FTN類藥物與P-gp抑制劑合用產(chǎn)生的代謝性相互作用,可能引起嚴(yán)重、甚至致死的毒性反應(yīng)。臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)關(guān)注基于P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)的藥-藥相互作用。
【圖文】：

軍事科學(xué)院碩士學(xué)位論文2.2 血漿方法學(xué)驗(yàn)證2.2.1 專屬性通過(guò)比較空白血漿樣品、加入標(biāo)準(zhǔn)品的血漿樣品和大鼠給藥后真實(shí)血漿樣品的 MRM 色譜圖（圖 1.1），確定空白血漿的內(nèi)源性物質(zhì)對(duì) FTN 和內(nèi)標(biāo) PRO 的測(cè)定無(wú)明顯干擾，待測(cè)物和內(nèi)標(biāo)能達(dá)到基線分離。2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線和 LLOQ線性關(guān)系考察結(jié)果見(jiàn)圖 1.2，在權(quán)重為 1/x2下進(jìn)行回歸運(yùn)算，F(xiàn)TN 血漿的回歸方程為 Y=0.027027X-0.011288，F(xiàn)TN 在線性范圍內(nèi)的線性關(guān)系良好（r>0.99），F(xiàn)TN的 LLOQ 為 1 ng/mL。LLOQ 的 RE 值為 0.02%，，RSD≤15.1%，滿足定量分析的要求。

圖 1.4 大鼠 SFTN 血漿樣品及內(nèi)標(biāo)的 MRM 色譜圖（A:空白血樣 B:加標(biāo)血樣 C:實(shí)測(cè)血樣）2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線和 LLOQ線性關(guān)系考察結(jié)果見(jiàn)圖 1.5，在權(quán)重為 1/x2下進(jìn)行回歸運(yùn)算，SFTN 血漿樣品的回歸方程為 Y=0.011589X-0.008070，SFTN 在線性范圍內(nèi)的線性關(guān)系良好（r>0.99），SFTN 的 LLOQ 為 1 ng/mL。 LLOQ 的 RE 為 10.5%，RSD 為 8.6%，滿足定量分析的要求。圖 1.5 大鼠血漿樣品的 SFTN 標(biāo)準(zhǔn)曲線（n=5）
【學(xué)位授予單位】：軍事科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R96

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本文編號(hào)：2657604