氟喹諾酮脲類化合物的合成與抗腫瘤活性研究

發(fā)布時間：2020-05-09 20:06

【摘要】：癌癥是導致人類死亡率最高的疾病。目前治療癌癥最常用的方法是手術(shù)、化療和放療。然而,化療存在藥物選擇性差、毒副作用嚴重和耐受性差等缺陷,導致化療藥物的治療指數(shù)顯著下降。因此,開發(fā)新型抗腫瘤藥物以克服現(xiàn)有腫瘤治療藥物存在的缺陷刻不容緩。新藥研發(fā)是一項高風險、高投入的復雜智力創(chuàng)造過程,其中,先導化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化是關(guān)鍵。而基于機制的理性藥物設(shè)計策略,對現(xiàn)有藥物結(jié)構(gòu)進行修飾改造,從中發(fā)現(xiàn)有苗頭的先導物是新藥研發(fā)最經(jīng)濟可靠的手段。氟喹諾酮作為臨床廣泛使用的抗菌藥物,其作用機制是通過抑制細菌DNA回旋酶和拓撲異構(gòu)酶IV而發(fā)揮抗菌作用�；谕負洚悩�(gòu)酶也是抗腫瘤藥物的重要作用靶點,因此,通過結(jié)構(gòu)修飾,可將氟喹諾酮的抗菌活性轉(zhuǎn)化為抗腫瘤活性。研究表明,氟喹諾酮C-3羧基(-COOH)并非是抗腫瘤活性所必需的藥效團,利用生物電子等排原理,用其生物等排體替代可具有抗腫瘤活性,為抗腫瘤氟喹諾酮分子的設(shè)計提供新構(gòu)思�；诎邢蚩鼓[瘤小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑(PTKIs)藥物已取得重大進展,不同結(jié)構(gòu)類型的多個化合物已成功應用于臨床治療癌癥,并取得良好的靶向治療效果。因此,本文試圖將PTKIs中的重要藥效團—脲(-NH-CO-NH-)結(jié)構(gòu),用于氟喹諾酮C-3羧基的等排體,進而設(shè)計合成30個氟喹諾酮芳基脲類目標化合物,進一步開展了抗腫瘤氟喹諾酮結(jié)構(gòu)修飾的新途徑,以期通過優(yōu)勢骨架的遷越與拼合實現(xiàn)活性的疊加,為更新抗腫瘤氟喹諾酮分子結(jié)構(gòu)的構(gòu)建提供依據(jù)。本文以臨床使用的抗菌氟喹諾酮藥物(左)氧氟沙星為原料,與羰基二咪唑(CDI)縮合生成(左)氧氟沙星咪唑酰胺,接著與鹽酸羥胺發(fā)生胺解反應生成(左)氧氟沙星羥肟酸,通過Lossen重排反應生成氟喹諾酮-3-胺關(guān)鍵中間體。中間體氟喹諾酮-3-胺與氯甲酸苯酯發(fā)生�；磻�,生成N-苯氧酰基喹諾酮-3-胺,最后與芳香胺縮合得到預期的氟喹諾酮芳基脲類目標化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)~1H NMR、LC-MS和IR確證。用MTT法評價了所合成的30個目標化合物對人胰腺癌細胞Capan-1和Mia-paca-2及人胃癌細胞BGC-823和SGC-7901的體外抗細胞增殖活性。結(jié)果表明,目標化合物對實驗癌細胞的抗增殖活性顯著強于母體氧氟沙星和左氧氟沙星,含有3-氯(6g)、3,4-二氯(8b)、2-甲基(8l)和4-三氟甲基(8o)強于其他取代基。其中化合物6g、6i、8b、8c、8j、8k、8l、8m、8o對四種實驗癌細胞株的IC_(50)低于10μg/mL。尤其是6g、8b、8l、8o對四種實驗癌細胞株的IC_(50)低于5μg/mL,活性與對照抗腫瘤藥阿霉素相當,其中8o活性最佳。同時,Hoechst 33342染色實驗結(jié)果表明,化合物6g和8o對Capan-1和Mia-paca-2及BGC-823和SGC-7901的細胞凋亡呈劑量依賴性,進一步證實氟喹諾酮類脲類目標化合物,能明顯的抑制人胰腺癌細胞Capan-1、Mia-paca-2,人胃癌細胞BGC-823、SGC-7901細胞的增殖,能促進這四種細胞的凋亡。通過免疫印跡法分析目標化合物6g和8o作用于胃癌細胞BGC-823后caspase-3蛋白的表達,結(jié)果表明上調(diào)caspase-3蛋白表達水平可能是6g和8o抑制胃癌細胞BGC-823增殖的作用機制之一。綜上所述,用靶向蛋白酪氨酸激酶抑制劑的優(yōu)勢藥效團脲結(jié)構(gòu),作為氟喹諾酮C-3羧基的等排體,構(gòu)建的氟喹諾酮芳基脲類化合物有利于提高其抗腫瘤活性,為氟喹諾的抗菌活性向抗腫瘤活性轉(zhuǎn)化提供了新的結(jié)構(gòu)修飾思路和方法。
【圖文】：

抗菌活性,喹諾酮類,喹諾酮類藥物,藥效團

我們必須加強對化療和放療。然而，化療存在療藥物的治療指數(shù)顯著下降[1]物存在的缺陷刻不容緩。鑒于腫瘤藥物的重要作用靶標，與腫瘤活性所必需的藥效團[2-3]，喹諾酮的抗菌活性轉(zhuǎn)化為抗腫TKIs）藥物已取得重大進展，，的重要藥效團—脲（-NH-CO-N成氟喹諾酮芳基脲類目標化合藥物研究進展

氟喹諾酮脲類化合物的合成與抗腫瘤活性研究