【摘要】：癌癥是導(dǎo)致人類死亡率最高的疾病。目前治療癌癥最常用的方法是手術(shù)、化療和放療。然而,化療存在藥物選擇性差、毒副作用嚴(yán)重和耐受性差等缺陷,導(dǎo)致化療藥物的治療指數(shù)顯著下降。因此,開發(fā)新型抗腫瘤藥物以克服現(xiàn)有腫瘤治療藥物存在的缺陷刻不容緩。新藥研發(fā)是一項高風(fēng)險、高投入的復(fù)雜智力創(chuàng)造過程,其中,先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化是關(guān)鍵。而基于機(jī)制的理性藥物設(shè)計策略,對現(xiàn)有藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾改造,從中發(fā)現(xiàn)有苗頭的先導(dǎo)物是新藥研發(fā)最經(jīng)濟(jì)可靠的手段。氟喹諾酮作為臨床廣泛使用的抗菌藥物,其作用機(jī)制是通過抑制細(xì)菌DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV而發(fā)揮抗菌作用。基于拓?fù)洚悩?gòu)酶也是抗腫瘤藥物的重要作用靶點(diǎn),因此,通過結(jié)構(gòu)修飾,可將氟喹諾酮的抗菌活性轉(zhuǎn)化為抗腫瘤活性。研究表明,氟喹諾酮C-3羧基(-COOH)并非是抗腫瘤活性所必需的藥效團(tuán),利用生物電子等排原理,用其生物等排體替代可具有抗腫瘤活性,為抗腫瘤氟喹諾酮分子的設(shè)計提供新構(gòu)思。基于靶向抗腫瘤小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑(PTKIs)藥物已取得重大進(jìn)展,不同結(jié)構(gòu)類型的多個化合物已成功應(yīng)用于臨床治療癌癥,并取得良好的靶向治療效果。因此,本文試圖將PTKIs中的重要藥效團(tuán)—脲(-NH-CO-NH-)結(jié)構(gòu),用于氟喹諾酮C-3羧基的等排體,進(jìn)而設(shè)計合成30個氟喹諾酮芳基脲類目標(biāo)化合物,進(jìn)一步開展了抗腫瘤氟喹諾酮結(jié)構(gòu)修飾的新途徑,以期通過優(yōu)勢骨架的遷越與拼合實(shí)現(xiàn)活性的疊加,為更新抗腫瘤氟喹諾酮分子結(jié)構(gòu)的構(gòu)建提供依據(jù)。本文以臨床使用的抗菌氟喹諾酮藥物(左)氧氟沙星為原料,與羰基二咪唑(CDI)縮合生成(左)氧氟沙星咪唑酰胺,接著與鹽酸羥胺發(fā)生胺解反應(yīng)生成(左)氧氟沙星羥肟酸,通過Lossen重排反應(yīng)生成氟喹諾酮-3-胺關(guān)鍵中間體。中間體氟喹諾酮-3-胺與氯甲酸苯酯發(fā)生�；磻�(yīng),生成N-苯氧酰基喹諾酮-3-胺,最后與芳香胺縮合得到預(yù)期的氟喹諾酮芳基脲類目標(biāo)化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)~1H NMR、LC-MS和IR確證。用MTT法評價了所合成的30個目標(biāo)化合物對人胰腺癌細(xì)胞Capan-1和Mia-paca-2及人胃癌細(xì)胞BGC-823和SGC-7901的體外抗細(xì)胞增殖活性。結(jié)果表明,目標(biāo)化合物對實(shí)驗(yàn)癌細(xì)胞的抗增殖活性顯著強(qiáng)于母體氧氟沙星和左氧氟沙星,含有3-氯(6g)、3,4-二氯(8b)、2-甲基(8l)和4-三氟甲基(8o)強(qiáng)于其他取代基。其中化合物6g、6i、8b、8c、8j、8k、8l、8m、8o對四種實(shí)驗(yàn)癌細(xì)胞株的IC_(50)低于10μg/mL。尤其是6g、8b、8l、8o對四種實(shí)驗(yàn)癌細(xì)胞株的IC_(50)低于5μg/mL,活性與對照抗腫瘤藥阿霉素相當(dāng),其中8o活性最佳。同時,Hoechst 33342染色實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,化合物6g和8o對Capan-1和Mia-paca-2及BGC-823和SGC-7901的細(xì)胞凋亡呈劑量依賴性,進(jìn)一步證實(shí)氟喹諾酮類脲類目標(biāo)化合物,能明顯的抑制人胰腺癌細(xì)胞Capan-1、Mia-paca-2,人胃癌細(xì)胞BGC-823、SGC-7901細(xì)胞的增殖,能促進(jìn)這四種細(xì)胞的凋亡。通過免疫印跡法分析目標(biāo)化合物6g和8o作用于胃癌細(xì)胞BGC-823后caspase-3蛋白的表達(dá),結(jié)果表明上調(diào)caspase-3蛋白表達(dá)水平可能是6g和8o抑制胃癌細(xì)胞BGC-823增殖的作用機(jī)制之一。綜上所述,用靶向蛋白酪氨酸激酶抑制劑的優(yōu)勢藥效團(tuán)脲結(jié)構(gòu),作為氟喹諾酮C-3羧基的等排體,構(gòu)建的氟喹諾酮芳基脲類化合物有利于提高其抗腫瘤活性,為氟喹諾的抗菌活性向抗腫瘤活性轉(zhuǎn)化提供了新的結(jié)構(gòu)修飾思路和方法。
【圖文】：

我們必須加強(qiáng)對化療和放療。然而，化療存在療藥物的治療指數(shù)顯著下降[1]物存在的缺陷刻不容緩。鑒于腫瘤藥物的重要作用靶標(biāo)，與腫瘤活性所必需的藥效團(tuán)[2-3]，喹諾酮的抗菌活性轉(zhuǎn)化為抗腫TKIs）藥物已取得重大進(jìn)展，，的重要藥效團(tuán)—脲（-NH-CO-N成氟喹諾酮芳基脲類目標(biāo)化合藥物研究進(jìn)展

一終
【學(xué)位授予單位】：河南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R914;R96

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2656666