【摘要】：萘普生是一種具有消炎鎮(zhèn)痛作用的非甾體類抗炎藥,具有R、S兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體,其S構(gòu)型的對(duì)映體比R構(gòu)型的藥效高28倍,而且R構(gòu)型對(duì)映體有副作用。因此,臨床上需要應(yīng)用光學(xué)純的S-萘普生。三液相體系是一種最為簡單的多液相體系,作為一種新型的反應(yīng)體系,具有很多優(yōu)點(diǎn),其中相還可以作為“液態(tài)固定化酶”重復(fù)使用。把三液相體系應(yīng)用于萘普生的酶法拆分的研究尚未見報(bào)道。本文構(gòu)建了三液相體系,發(fā)現(xiàn)了一種海洋鏈霉菌來源的脂肪酶MAS1對(duì)萘普生具有較好的R構(gòu)型選擇性,并對(duì)兩種具有不同構(gòu)型偏好的脂肪酶在三液相體系中催化拆分萘普生進(jìn)行了研究,主要研究成果如下:對(duì)消旋的萘普生進(jìn)行化學(xué)法甲酯化得到萘普生甲酯,并建立合適的分析方法。通過對(duì)幾種脂肪酶進(jìn)行初步篩選,發(fā)現(xiàn)了具有較好S構(gòu)型選擇偏好的脂肪酶AY30。研究了脂肪酶AY30在不同的三液相體系中的催化效果,發(fā)現(xiàn)了對(duì)AY30的立體選擇性有提升效果的異辛烷/PEG400/硫酸鈉體系。研究了脂肪酶AY30-三液相體系的成相物質(zhì)濃度和一些反應(yīng)條件對(duì)反應(yīng)的影響,并研究了反應(yīng)隨著時(shí)間的變化規(guī)律。在優(yōu)化后的反應(yīng)體系和反應(yīng)條件下,反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為50%時(shí),得到的產(chǎn)物萘普生的ee值達(dá)98.3%,明顯優(yōu)于水-異辛烷體系。反應(yīng)剩余的R構(gòu)型過量底物經(jīng)過4批次的消旋回用,獲得了大于90%的產(chǎn)率。富酶中相經(jīng)過8批次的重復(fù)利用仍能達(dá)到初始80%的轉(zhuǎn)化率。研究了三液相體系的微觀結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)了三液相體系具有獨(dú)特的中相包上相結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)了海洋鏈霉菌來源的脂肪酶MAS1具有較好的R構(gòu)型偏好,并研究了一些反應(yīng)條件對(duì)反應(yīng)的影響,并與同樣具有R構(gòu)型偏好的商品化脂肪酶CALB在相同條件條件下的催化反應(yīng)進(jìn)行了對(duì)比。經(jīng)過反應(yīng)條件的優(yōu)化,反應(yīng)時(shí)間36h后,剩余底物S-萘普生甲酯的ee值大于99%,回收率約85%。相同條件下,脂肪酶MAS1的立體選擇性明顯高于CALB。篩選得到對(duì)MAS1的立體選擇性有提升作用的三液相體系,并研究了脂肪酶MAS1-三液相體系的成相物質(zhì)濃度和一些反應(yīng)條件對(duì)反應(yīng)的影響,并研究了反應(yīng)隨著時(shí)間的變化規(guī)律。在優(yōu)化后的反應(yīng)體系和反應(yīng)條件下,反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為50%時(shí),得到的產(chǎn)物萘普生的ee值約80.4%,同樣明顯高于水-異辛烷體系。富酶中相經(jīng)過8批次的重復(fù)利用仍獲得77.6%的相對(duì)轉(zhuǎn)化率。對(duì)萘普生甲酯進(jìn)行了雙酶二次拆分,獲得了ee值大于99%的S-萘普生,效果比直接用AY30拆分更優(yōu)。
【圖文】：

第一章 緒論介介名稱為 2-（6-甲氧基-2-萘基）丙酸，是一種非甾體效果。萘普生因治療指數(shù)高和副作用低而越來越受類藥物布洛芬和阿司匹林分別高出 11 倍和 55 倍。被開發(fā)應(yīng)用的手性藥物分子[1]。萘普生除被《中國、英國、日本等許多國家的藥典。幾十年來,萘普發(fā)展前景[2]。萘普生的結(jié)構(gòu)式如圖 1-1 所示，其丙同的基團(tuán)相連，從而使萘普生分子具有手性。

圖 1-2 動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分示意圖Fig.1-2 The sketch map of the dynamic kinetic resolution.3 萘普生的酶法拆分的研究現(xiàn)狀萘普生的酶法拆分從上世紀(jì) 70 年代起已經(jīng)有所報(bào)道[1]，直到今天依然層出不窮。分的文獻(xiàn)的拆分思路是：用化學(xué)法催化外消旋的萘普生和醇反應(yīng)，生成消旋的酯，用酶催化水解反應(yīng)進(jìn)行拆分，，獲得所需要的構(gòu)型；或者用先用酶催化酯化反應(yīng)，得需的構(gòu)型的酯，然后再利用化學(xué)法水解得到萘普生[9-10]。相對(duì)水解反應(yīng)而言，酯化
【學(xué)位授予單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：O657.72;R971

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本文編號(hào)：2653120