【摘要】：目的分別考察依那普利和替米沙坦對大鼠體內(nèi)二甲雙胍藥代動力學的影響,并基于有機陽離子轉(zhuǎn)運體(Organic cation transporters,OCTs)及多藥和毒素外排蛋白1(Multidrug and toxin extrusion protein 1,MATE1)初步探討其相互作用的機制。方法1依那普利對大鼠二甲雙胍藥動學的影響1.1動物分組。將大鼠隨機分成兩組(n=6):對照組(二甲雙胍,100 mg/kg;p.o.)和聯(lián)合給藥組(二甲雙胍,100 mg/kg+依那普利,4 mg/kg;p.o.)。1.2依那普利對二甲雙胍藥動學的影響。大鼠單次和連續(xù)7天給藥,分別于給藥后10、20、40、60、90、120、180、240、360、480和600 min時收集血液樣品(0.3 mL),采用高效液相色譜(HPLC)測定血漿中二甲雙胍的濃度,并運用DAS 2.0軟件采用非房室模型統(tǒng)計相關(guān)藥動學參數(shù)。1.3依那普利對二甲雙胍組織分布的影響。大鼠單次和連續(xù)7天給藥,在末次給藥后2 h收集血樣、肝臟和腎臟等組織樣品。測定血漿及各組織樣品中二甲雙胍的濃度并計算肝腎的組織攝取率(liver/kidney-to-blood concentration ratio,K_p)。1.4依那普利對二甲雙胍尿排泄的影響。大鼠單次和連續(xù)7天給藥,分別在給藥后0-2、2-4、4-6、6-8、8-10及10-12 h時間段收集尿液樣品,并記錄其體積。采用HPLC測定尿液中二甲雙胍的濃度。1.5依那普利對介導(dǎo)二甲雙胍轉(zhuǎn)運膜蛋白表達的影響。大鼠灌胃給藥7天后,收集肝腎組織樣品,運用Western blot技術(shù)評價肝臟及腎臟蛋白rOCTs和rMATE1的表達。1.6依那普利長期合用二甲雙胍后對其組織分布和生化參數(shù)的影響。大鼠灌胃給藥30天,在末次給藥后2 h,收集血漿和各組織樣品,取部分血漿用于測定各生化指標包括乳酸(LCA),天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST),尿酸(UA),尿素氮(BUN),肌酐(Cre)以及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)。采用HPLC測定各組織樣品中二甲雙胍的含量。2替米沙坦對大鼠二甲雙胍藥動學的影響2.1動物分組。將大鼠隨機分成兩組(n=6):對照組(二甲雙胍,100 mg/kg;p.o.)和聯(lián)合給藥組(二甲雙胍,100 mg/kg+替米沙坦,8 mg/kg;p.o.)。2.2替米沙坦對二甲雙胍藥動學的影響。大鼠單次和連續(xù)7天給藥,分別于給藥后10、20、40、60、90、120、180、240、360、480和600 min時收集血液樣品(0.3 mL),采用HPLC測定血漿中二甲雙胍的含量,并運用DAS 2.0軟件采用非房室模型統(tǒng)計相關(guān)藥動學參數(shù)。2.3替米沙坦對二甲雙胍組織分布的影響。大鼠單次和連續(xù)7天給藥,在末次給藥后2 h收集血樣、肝臟和腎臟等組織樣品。測定血漿及各組織樣品中二甲雙胍的濃度并計算其在肝腎及腸道中的攝取率(liver/kidney/intestine-to-blood concentration ratio,K_p)。2.4替米沙坦對二甲雙胍尿排泄的影響。大鼠單次和連續(xù)7天給藥,分別在給藥后0-2、2-4、4-6、6-8、8-10及10-12 h時間段收集尿液樣品,并且記錄其體積。采用HPLC測定尿液中二甲雙胍的濃度。2.5替米沙坦對介導(dǎo)二甲雙胍轉(zhuǎn)運膜蛋白表達的影響。大鼠單次和連續(xù)7天灌胃給藥后,收集肝腎組織樣品,運用Western blot技術(shù)評價肝臟及腎臟蛋白rOCTs和rMATE1的表達。2.6替米沙坦長期合用二甲雙胍后對其組織分布和生化參數(shù)的影響。大鼠灌胃給藥30天,在末次給藥后2 h,收集血漿和各組織樣品,取部分血漿用于測定各生化指標包括LCA、AST、UA、BUN、Cre以及ALT。采用HPLC測定各組織樣品中二甲雙胍的濃度。結(jié)果1依那普利對大鼠二甲雙胍藥動學的影響與對照組相比,聯(lián)合給藥組單次給藥后二甲雙胍的血藥濃度在120、180、240、360和480 min時均顯著降低(p0.01),AUC_(0-t)及C_(max)均顯著降低(p0.01),V/F及CL/F均顯著增加(p0.01),而t_(1/2)、肝腎K_p及累積尿排泄量均無明顯統(tǒng)計學變化。與對照組相比,聯(lián)合給藥組7天給藥后二甲雙胍的血藥濃度在40、60、90、120、180和240 min時均顯著降低(p0.05),AUC_(0-t)、C_(max)及t_(1/2)均顯著降低(p0.05),V/F、CL/F及累積尿排泄量均顯著增加(p0.01),但肝腎K_p無顯著變化。與對照組相比,聯(lián)合給藥組7天給藥后肝腎rMATE1的表達均顯著增加(p0.05),腎臟rOCT2的表達顯著下降(p0.05),肝腎蛋白rOCT1的表達無明顯統(tǒng)計學變化。與對照組相比,聯(lián)合給藥組長期給藥后二甲雙胍的肝、腎和腦濃度均顯著降低(p0.05),血清中LCA和UA的水平均顯著降低(p0.05)。2替米沙坦對大鼠二甲雙胍藥動學的影響與對照組相比,聯(lián)合給藥組單次給藥后二甲雙胍的血藥濃度在90和120 min時顯著升高(p0.05),AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)、C_(max)及腎臟K_p均顯著增加(p0.01),CL/F及V/F均顯著降低(p0.01),但t_(1/2)及累積尿排泄量均無明顯統(tǒng)計學差異。與對照組相比,聯(lián)合給藥組7天給藥后二甲雙胍的血藥濃度在40、60、90、120、180、240和360 min時均顯著升高(p0.05),AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)、C_(max)及腎臟K_p均顯著增加(p0.05),CL/F及V/F均顯著降低(p0.01),但t_(1/2)及累積尿排泄量均沒有顯著變化。與對照組相比,聯(lián)合給藥組單次給藥后肝腎蛋白rOCTs和rMATE1的表達無明顯統(tǒng)計學差異;聯(lián)合給藥組7天給藥后肝腎蛋白rOCT1和腎臟蛋白rOCT2的表達均顯著升高(p0.05),但肝腎rMATE1的表達并無顯著統(tǒng)計學改變。與對照組相比,聯(lián)合給藥組長期給藥后二甲雙胍的肝臟濃度顯著下降(p0.05),腎臟濃度及血清中BUN的水平均顯著增加(p0.01)。結(jié)論1聯(lián)合給藥7天后,依那普利可顯著降低二甲雙胍的血藥濃度及腎臟濃度,但并未改變其腎臟攝取率,其原因可能與依那普利誘導(dǎo)腎臟rMATE1的表達,使二甲雙胍的累積尿排泄量增加有關(guān)。此外,依那普利與二甲雙胍長期聯(lián)合使用后可使血清中LCA和UA的水平顯著降低。2無論是單次還是7天聯(lián)合給藥,替米沙坦均可顯著升高二甲雙胍的腎臟攝取率,這可能與替米沙坦促進腎臟蛋白rOCT2的表達有關(guān)。除此之外,替米沙坦長期聯(lián)合給予二甲雙胍后血清BUN的水平顯著增加。
【圖文】：

Figure 1-1 Transporters of metformin in the intestinal, liver and kidney圖 1-1 小腸及肝腎組織中二甲雙胍的轉(zhuǎn)運蛋白胃腸道反應(yīng)是二甲雙胍最常見的不良反應(yīng)，包括消化不良、腹瀉、頭痛、惡心、嘔吐等，嚴重時可引發(fā)胃潰瘍，因此有專家建議服用二甲雙胍的同時應(yīng)定期進行胃腸道檢查[48]。二甲雙胍其他比較罕見的副作用有乳酸酸中毒、低血糖、維生素 B12缺乏、促甲狀腺激素減少、肝炎、堿中毒、皮膚病變等[45, 46]。其中，乳酸酸中毒是口服二甲雙胍后所引起的最嚴重的不良反應(yīng)[22]。2013 年，我國關(guān)于二甲雙胍引起的乳酸酸中毒的報道就接近百例[47-50]。在線粒體中，乳酸可通過糖異生轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟�，而二甲雙胍可抑制乳酸的糖異生從而使體內(nèi)乳酸水平增加[51]。體內(nèi)乳酸大量積聚可使腎臟血流量減少，，進而導(dǎo)致腎功能損傷甚至腎衰竭，其致死率可達 50%[52, 53]。隨著二甲雙胍治療時間的延長，很多患者會逐漸出現(xiàn)耐受性，開始逐漸加量使用二甲雙胍，Lacher 等人發(fā)現(xiàn)大劑量使用二甲雙胍容易引起乳酸酸中毒及腎損傷[54, 55]。有報道稱患有急性胃炎的患者服用二甲雙胍可引起乳酸酸中毒和嚴重的腎損傷[56]。因此，對于使用二甲雙胍的患者應(yīng)定期進

表 2-2 依那普利對二甲雙胍藥動學參數(shù)的影響（n = 6）Table 2-2 The effects of enalapril on pharmacokinetic parameters of metformin (n = 6)1-day dosing 7-day dosingmetformin metformin + enalapril metformin metformin + enalaprilAUC0→t(μg min/mL)4481 ±1312 2594 ±953**2093 ±223 1566 ±48.71**AUC0→∞(μg min/mL)5607 ±1252 2729 ±1077**4701 ±731 3589 ±97.08**t1/2(min)148.6 ±58.77 135.4 ±23.66 126.5 ±13.37 115.3 ±8.75*CL/F (L/min/kg)0.017 ±0.003 0.04 ±0.013**0.022 ±0.003 0.028 ±0.001**V/F (L/kg)4.054 ±0.488 6.104 ±1.06**3.801 ±0.621 4.764 ±0.392**Cmax(μg/mL)14.24 ±0.698 8.226 ±2.594**10.23 ±1.71 7.63 ±0.92***p < 0.05,**p < 0.01 compared with control group*p < 0.05,**p < 0.01是與對照組相比2.3.2 依那普利對二甲雙胍組織攝取的影響
【學位授予單位】：蘭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R965

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本文編號：2651974