【摘要】：目的分別考察依那普利和替米沙坦對(duì)大鼠體內(nèi)二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)的影響,并基于有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(Organic cation transporters,OCTs)及多藥和毒素外排蛋白1(Multidrug and toxin extrusion protein 1,MATE1)初步探討其相互作用的機(jī)制。方法1依那普利對(duì)大鼠二甲雙胍藥動(dòng)學(xué)的影響1.1動(dòng)物分組。將大鼠隨機(jī)分成兩組(n=6):對(duì)照組(二甲雙胍,100 mg/kg;p.o.)和聯(lián)合給藥組(二甲雙胍,100 mg/kg+依那普利,4 mg/kg;p.o.)。1.2依那普利對(duì)二甲雙胍藥動(dòng)學(xué)的影響。大鼠單次和連續(xù)7天給藥,分別于給藥后10、20、40、60、90、120、180、240、360、480和600 min時(shí)收集血液樣品(0.3 mL),采用高效液相色譜(HPLC)測(cè)定血漿中二甲雙胍的濃度,并運(yùn)用DAS 2.0軟件采用非房室模型統(tǒng)計(jì)相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。1.3依那普利對(duì)二甲雙胍組織分布的影響。大鼠單次和連續(xù)7天給藥,在末次給藥后2 h收集血樣、肝臟和腎臟等組織樣品。測(cè)定血漿及各組織樣品中二甲雙胍的濃度并計(jì)算肝腎的組織攝取率(liver/kidney-to-blood concentration ratio,K_p)。1.4依那普利對(duì)二甲雙胍尿排泄的影響。大鼠單次和連續(xù)7天給藥,分別在給藥后0-2、2-4、4-6、6-8、8-10及10-12 h時(shí)間段收集尿液樣品,并記錄其體積。采用HPLC測(cè)定尿液中二甲雙胍的濃度。1.5依那普利對(duì)介導(dǎo)二甲雙胍轉(zhuǎn)運(yùn)膜蛋白表達(dá)的影響。大鼠灌胃給藥7天后,收集肝腎組織樣品,運(yùn)用Western blot技術(shù)評(píng)價(jià)肝臟及腎臟蛋白rOCTs和rMATE1的表達(dá)。1.6依那普利長(zhǎng)期合用二甲雙胍后對(duì)其組織分布和生化參數(shù)的影響。大鼠灌胃給藥30天,在末次給藥后2 h,收集血漿和各組織樣品,取部分血漿用于測(cè)定各生化指標(biāo)包括乳酸(LCA),天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST),尿酸(UA),尿素氮(BUN),肌酐(Cre)以及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)。采用HPLC測(cè)定各組織樣品中二甲雙胍的含量。2替米沙坦對(duì)大鼠二甲雙胍藥動(dòng)學(xué)的影響2.1動(dòng)物分組。將大鼠隨機(jī)分成兩組(n=6):對(duì)照組(二甲雙胍,100 mg/kg;p.o.)和聯(lián)合給藥組(二甲雙胍,100 mg/kg+替米沙坦,8 mg/kg;p.o.)。2.2替米沙坦對(duì)二甲雙胍藥動(dòng)學(xué)的影響。大鼠單次和連續(xù)7天給藥,分別于給藥后10、20、40、60、90、120、180、240、360、480和600 min時(shí)收集血液樣品(0.3 mL),采用HPLC測(cè)定血漿中二甲雙胍的含量,并運(yùn)用DAS 2.0軟件采用非房室模型統(tǒng)計(jì)相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。2.3替米沙坦對(duì)二甲雙胍組織分布的影響。大鼠單次和連續(xù)7天給藥,在末次給藥后2 h收集血樣、肝臟和腎臟等組織樣品。測(cè)定血漿及各組織樣品中二甲雙胍的濃度并計(jì)算其在肝腎及腸道中的攝取率(liver/kidney/intestine-to-blood concentration ratio,K_p)。2.4替米沙坦對(duì)二甲雙胍尿排泄的影響。大鼠單次和連續(xù)7天給藥,分別在給藥后0-2、2-4、4-6、6-8、8-10及10-12 h時(shí)間段收集尿液樣品,并且記錄其體積。采用HPLC測(cè)定尿液中二甲雙胍的濃度。2.5替米沙坦對(duì)介導(dǎo)二甲雙胍轉(zhuǎn)運(yùn)膜蛋白表達(dá)的影響。大鼠單次和連續(xù)7天灌胃給藥后,收集肝腎組織樣品,運(yùn)用Western blot技術(shù)評(píng)價(jià)肝臟及腎臟蛋白rOCTs和rMATE1的表達(dá)。2.6替米沙坦長(zhǎng)期合用二甲雙胍后對(duì)其組織分布和生化參數(shù)的影響。大鼠灌胃給藥30天,在末次給藥后2 h,收集血漿和各組織樣品,取部分血漿用于測(cè)定各生化指標(biāo)包括LCA、AST、UA、BUN、Cre以及ALT。采用HPLC測(cè)定各組織樣品中二甲雙胍的濃度。結(jié)果1依那普利對(duì)大鼠二甲雙胍藥動(dòng)學(xué)的影響與對(duì)照組相比,聯(lián)合給藥組單次給藥后二甲雙胍的血藥濃度在120、180、240、360和480 min時(shí)均顯著降低(p0.01),AUC_(0-t)及C_(max)均顯著降低(p0.01),V/F及CL/F均顯著增加(p0.01),而t_(1/2)、肝腎K_p及累積尿排泄量均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)變化。與對(duì)照組相比,聯(lián)合給藥組7天給藥后二甲雙胍的血藥濃度在40、60、90、120、180和240 min時(shí)均顯著降低(p0.05),AUC_(0-t)、C_(max)及t_(1/2)均顯著降低(p0.05),V/F、CL/F及累積尿排泄量均顯著增加(p0.01),但肝腎K_p無(wú)顯著變化。與對(duì)照組相比,聯(lián)合給藥組7天給藥后肝腎rMATE1的表達(dá)均顯著增加(p0.05),腎臟rOCT2的表達(dá)顯著下降(p0.05),肝腎蛋白rOCT1的表達(dá)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)變化。與對(duì)照組相比,聯(lián)合給藥組長(zhǎng)期給藥后二甲雙胍的肝、腎和腦濃度均顯著降低(p0.05),血清中LCA和UA的水平均顯著降低(p0.05)。2替米沙坦對(duì)大鼠二甲雙胍藥動(dòng)學(xué)的影響與對(duì)照組相比,聯(lián)合給藥組單次給藥后二甲雙胍的血藥濃度在90和120 min時(shí)顯著升高(p0.05),AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)、C_(max)及腎臟K_p均顯著增加(p0.01),CL/F及V/F均顯著降低(p0.01),但t_(1/2)及累積尿排泄量均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與對(duì)照組相比,聯(lián)合給藥組7天給藥后二甲雙胍的血藥濃度在40、60、90、120、180、240和360 min時(shí)均顯著升高(p0.05),AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)、C_(max)及腎臟K_p均顯著增加(p0.05),CL/F及V/F均顯著降低(p0.01),但t_(1/2)及累積尿排泄量均沒有顯著變化。與對(duì)照組相比,聯(lián)合給藥組單次給藥后肝腎蛋白rOCTs和rMATE1的表達(dá)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;聯(lián)合給藥組7天給藥后肝腎蛋白rOCT1和腎臟蛋白rOCT2的表達(dá)均顯著升高(p0.05),但肝腎rMATE1的表達(dá)并無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)改變。與對(duì)照組相比,聯(lián)合給藥組長(zhǎng)期給藥后二甲雙胍的肝臟濃度顯著下降(p0.05),腎臟濃度及血清中BUN的水平均顯著增加(p0.01)。結(jié)論1聯(lián)合給藥7天后,依那普利可顯著降低二甲雙胍的血藥濃度及腎臟濃度,但并未改變其腎臟攝取率,其原因可能與依那普利誘導(dǎo)腎臟rMATE1的表達(dá),使二甲雙胍的累積尿排泄量增加有關(guān)。此外,依那普利與二甲雙胍長(zhǎng)期聯(lián)合使用后可使血清中LCA和UA的水平顯著降低。2無(wú)論是單次還是7天聯(lián)合給藥,替米沙坦均可顯著升高二甲雙胍的腎臟攝取率,這可能與替米沙坦促進(jìn)腎臟蛋白rOCT2的表達(dá)有關(guān)。除此之外,替米沙坦長(zhǎng)期聯(lián)合給予二甲雙胍后血清BUN的水平顯著增加。
【圖文】：

Figure 1-1 Transporters of metformin in the intestinal, liver and kidney圖 1-1 小腸及肝腎組織中二甲雙胍的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白胃腸道反應(yīng)是二甲雙胍最常見的不良反應(yīng)，包括消化不良、腹瀉、頭痛、惡心、嘔吐等，嚴(yán)重時(shí)可引發(fā)胃潰瘍，因此有專家建議服用二甲雙胍的同時(shí)應(yīng)定期進(jìn)行胃腸道檢查[48]。二甲雙胍其他比較罕見的副作用有乳酸酸中毒、低血糖、維生素 B12缺乏、促甲狀腺激素減少、肝炎、堿中毒、皮膚病變等[45, 46]。其中，乳酸酸中毒是口服二甲雙胍后所引起的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)[22]。2013 年，我國(guó)關(guān)于二甲雙胍引起的乳酸酸中毒的報(bào)道就接近百例[47-50]。在線粒體中，乳酸可通過糖異生轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟牵纂p胍可抑制乳酸的糖異生從而使體內(nèi)乳酸水平增加[51]。體內(nèi)乳酸大量積聚可使腎臟血流量減少，，進(jìn)而導(dǎo)致腎功能損傷甚至腎衰竭，其致死率可達(dá) 50%[52, 53]。隨著二甲雙胍治療時(shí)間的延長(zhǎng)，很多患者會(huì)逐漸出現(xiàn)耐受性，開始逐漸加量使用二甲雙胍，Lacher 等人發(fā)現(xiàn)大劑量使用二甲雙胍容易引起乳酸酸中毒及腎損傷[54, 55]。有報(bào)道稱患有急性胃炎的患者服用二甲雙胍可引起乳酸酸中毒和嚴(yán)重的腎損傷[56]。因此，對(duì)于使用二甲雙胍的患者應(yīng)定期進(jìn)

表 2-2 依那普利對(duì)二甲雙胍藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響（n = 6）Table 2-2 The effects of enalapril on pharmacokinetic parameters of metformin (n = 6)1-day dosing 7-day dosingmetformin metformin + enalapril metformin metformin + enalaprilAUC0→t(μg min/mL)4481 ±1312 2594 ±953**2093 ±223 1566 ±48.71**AUC0→∞(μg min/mL)5607 ±1252 2729 ±1077**4701 ±731 3589 ±97.08**t1/2(min)148.6 ±58.77 135.4 ±23.66 126.5 ±13.37 115.3 ±8.75*CL/F (L/min/kg)0.017 ±0.003 0.04 ±0.013**0.022 ±0.003 0.028 ±0.001**V/F (L/kg)4.054 ±0.488 6.104 ±1.06**3.801 ±0.621 4.764 ±0.392**Cmax(μg/mL)14.24 ±0.698 8.226 ±2.594**10.23 ±1.71 7.63 ±0.92***p < 0.05,**p < 0.01 compared with control group*p < 0.05,**p < 0.01是與對(duì)照組相比2.3.2 依那普利對(duì)二甲雙胍組織攝取的影響
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R965

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本文編號(hào)：2651974