【摘要】：目的考察腎小管上皮細胞基底膜側(cè)的有機陰離子轉(zhuǎn)運體(Organic anion transporters,Oats)對阿德福韋腎間質(zhì)動力學(xué)的影響;并初步探討Oats在阿德福韋所致腎損傷中的作用。方法1)大鼠隨機分為阿德福韋組和阿德福韋+丙磺舒組,分別灌胃給予10 mg/kg阿德福韋,或10 mg/kg阿德福韋和30 mg/kg丙磺舒溶液,單次給藥,收集不同時間段尿液,稱重后,采用HPLC-MS/MS測定尿液中阿德福韋濃度,并計算其累計尿排泄量。2)大鼠隨機分為溶媒對照組、阿德福韋組和阿德福韋+丙磺舒組,分別灌胃給予等體積溶媒,10 mg/kg阿德福韋,10 mg/kg阿德福韋和30 mg/kg丙磺舒溶液,每日一次,給藥周期為1、7、14和28天,于末次給藥后2小時,腹主動脈采血,取腎臟組織,采用HPLC-MS/MS測定腎臟、腎皮質(zhì)、腎髓質(zhì)和血中阿德福韋濃度濃度。3)大鼠隨機分為阿德福韋組和阿德福韋+丙磺舒組,分別灌胃給予10 mg/kg阿德福韋,或10 mg/kg阿德福韋和30 mg/kg丙磺舒溶液,每日一次,給藥周期為1、7、14和28天,于末次給藥后2小時后,運用腎臟微透析技術(shù)收集不同時間段腎間質(zhì)透析液,采用HPLC-MS/MS測定間質(zhì)透析液中的阿德福韋濃度。4)大鼠隨機分為三組,采用離體腎灌流-腎間質(zhì)微透析技術(shù),分別用含47.25μg/ml阿德福韋(低劑量組)、141.75μg/ml阿德福韋(高劑量組)、47.25μg/ml阿德福韋和100μg/ml丙磺舒(灌流合用組)的灌流液進行灌流,測定不同組間質(zhì)透析液中阿德福韋的濃度。5)大鼠隨機分為溶媒對照組、阿德福韋組、丙磺舒組和阿德福韋+丙磺舒組,分別灌胃給予等體積溶媒,10 mg/kg阿德福韋,30 mg/kg丙磺舒和10 mg/kg阿德福韋和30 mg/kg丙磺舒,給藥周期為1、7、14和28天,于末次給藥后2小時,腹主動脈采血,取腎臟組織,采用HPLC-MS/MS測定腎臟、腎皮質(zhì)、腎髓質(zhì)和血中阿德福韋濃度和尿毒素物質(zhì)濃度;采用生化分析儀,測定血中尿素氮、血肌酐、尿酸、血清磷和胱抑素C濃度;采用HE、Masson染色和天狼猩紅染色技術(shù)考察并評價腎臟病理學(xué)變化;采用Westen Blot技術(shù)考察大鼠腎臟Oat1和Oat3表達變化。結(jié)果1)與阿德福韋組相(單用組)比,單次給藥后阿德福韋+丙磺舒組(合用組)的阿德福韋12 h累計尿排泄量顯著減少(P0.05)。藥物干預(yù)1、7、14和28天后,合用組阿德福韋血藥濃度較單用組均顯著升高(P0.05,P0.05,P0.05,P0.05);且腎臟、腎皮質(zhì)和腎髓質(zhì)中阿德福韋濃度亦顯著升高(P0.05,P0.05,P0.05)。2)藥物干預(yù)1、7、14和28天后,發(fā)現(xiàn)合用組腎間質(zhì)中阿德福韋的AUC和Cmax較單用組顯著增加(P0.05,P0.05,P0.05,P0.05),而其CL顯著降低(P0.05,P0.05,P0.05,P0.05)。3)與低劑量阿德福韋灌流組相比,高劑量阿德福韋灌流組和丙磺舒+阿德福韋灌流組腎間質(zhì)中阿德福韋濃度均顯著性增加(P0.01,P0.05),分別增加了40%和102.3%。4)與單用組相比合用組灌胃給藥28天后,腎臟中3-脫氧葡萄糖酮,乳清酸濃度顯著增加(P0.05,P0.05),血漿中N2-乙酰-L-精氨酸、尿苷、NG-NG'Dimethy-L-精氨酸和2H-Pyrrolo[3,4-d]異惡唑-6-羧酸濃度顯著性增加(P0.05,P0.05,P0.05,P0.05);生化指標變化無規(guī)律性。天狼猩紅染色結(jié)果:溶媒對照組和單用組中膠原纖維呈黃橙色,合用組中膠原纖維呈黃綠色;Masson染色結(jié)果:合用組相較于單用組和溶媒對照組,腎間質(zhì)纖維化14、28天顯著增多,而溶媒對照組和單用組中未檢測到腎間質(zhì)纖維化。5)阿德福韋單獨灌胃給藥組與溶媒對照組相比,腎臟中Oat1的蛋白表達量在28天顯著降低(P0.05),Oat3的蛋白表達量在14和28天時明顯的降低(P0.05,P0.01)。結(jié)論1)阿德福韋在腎間質(zhì)的濃度顯著高于其血漿濃度,隨著腎小管上皮細胞攝取型轉(zhuǎn)運體Oats表達降低或其功能的抑制,都進一步使腎間質(zhì)中阿德福韋清除降低,蓄積顯著增加;2)腎間質(zhì)中阿德福韋的蓄積與腎小管上皮細胞壞死和凋亡以及腎間質(zhì)纖維化密切相關(guān),且隨著Oats抑制劑的合用,進一步加重其腎損傷的程度。
【圖文】：

其所致腎損傷中的作用巴細胞及單核細胞，也可見嗜酸性白細胞及漿細胞；局灶性、片狀性和彌散性間質(zhì)水腫；灶狀小管萎縮以及纖維化等[18]。不同的藥物造成的腎損傷，呈現(xiàn)為同的特定的形態(tài)學(xué)特征，如馬兜鈴酸造成的腎損傷，主要表現(xiàn)為慢性腎小管間纖維化，光學(xué)顯微鏡下可見腎間質(zhì)呈多灶狀或大片狀寡細胞性纖維化，偶有少散在的淋巴細胞及炎癥細胞浸潤，腎小管萎縮，腎小球缺血性基膜皺縮和硬化慶大霉素造成的腎損傷表現(xiàn)為腎小管上皮細胞中出現(xiàn)髓樣小體；鉛類化合物造的腎損傷主要表現(xiàn)為細胞內(nèi)出現(xiàn)鉛和鉛-蛋白結(jié)合物組成的包合物；青霉素以西咪替丁引起的腎損傷主要病理學(xué)表現(xiàn)為以 CD4＋細胞為主的炎癥細胞浸潤非甾體抗炎藥( non-steroidal anti-inflammatory drugs ,NSAIDs)引起的腎損傷病理學(xué)變化以 CD8＋細胞為主的炎癥細胞浸潤[20-22]。

研究生學(xué)位論文 有機陰離子轉(zhuǎn)運體（Oats）在阿德福韋的腎間質(zhì)動力其所致腎損傷中的作用l）[83]。Knepper 等學(xué)者認為腎間質(zhì)透析液中高的內(nèi)源性物質(zhì)濃度可半流動的膠體，物質(zhì)分子在間質(zhì)中的移動速度相對較慢有關(guān)，并指出為獨立于血液大循環(huán)的生理區(qū)域[84]，，由此可見，腎間質(zhì)特有的生理特蓄積內(nèi)、外源性物質(zhì)的潛質(zhì)。
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R965

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 柴小卉;對象的交互測試與OATS正交陣列測試系統(tǒng)[J];計算機工程與應(yīng)用;2004年15期

相關(guān)會議論文 前2條

1 郭鑫金;孟強;劉琦;王長遠;孫慧君;劉克辛;;腸道PEPT1和腎臟OATs是JBP485與賴諾普利相互作用的靶點[A];第十三屆中國科協(xié)年會生物醫(yī)藥博士論壇論文集[C];2011年

2 宮麗];薛翔;陳敏;戚新明;肖瑛;邢國振;武元峰;欒洋;任進;;馬兜鈴酸腎毒性的藥物代謝轉(zhuǎn)運機制[A];中國毒理學(xué)會第三屆中青年學(xué)者科技論壇暨2011年全國前列腺藥理毒理學(xué)研討會論文集[C];2011年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前2條

1 馬利萍;大黃蒽醌類化合物與腎臟OATs及馬兜鈴酸A與腸道外排轉(zhuǎn)運體相互作用研究[D];浙江大學(xué);2015年

2 劉琦;葛根素對轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的甲氨蝶呤藥代動力學(xué)、腎損傷、逆轉(zhuǎn)K562/ADR細胞多藥耐藥的分子藥代動力學(xué)機制[D];大連醫(yī)科大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前2條

1 楊玉全;有機陰離子轉(zhuǎn)運體（Oats）在阿德福韋腎間質(zhì)動力學(xué)及其所致腎損傷中的作用[D];蘭州大學(xué);2019年

2 馮筱懿;中藥梔子及其成分梔子苷對腎臟毒性及機制初步研究[D];首都醫(yī)科大學(xué);2016年

本文編號：2642208