【摘要】：隨著可供治療干預(yù)的新型藥物靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn),以及高通量篩選和組合化學(xué)合成技術(shù)的廣泛應(yīng)用,使得具備良好藥理活性的藥物批量涌現(xiàn),但大多數(shù)藥物的水溶性都非常低,限制了其應(yīng)用。自乳化納米制劑(Self-nanoemulsifying systems,SNEs)被廣泛應(yīng)用于低水溶性藥物的遞藥系統(tǒng)。不同于傳統(tǒng)制劑,它們?cè)谖改c道內(nèi)易迅速分散脂解使得藥物釋放及沉淀,且沉淀的藥物會(huì)被胃腸道內(nèi)的黏液層捕獲并且快速清除,進(jìn)而減少藥物吸收。若能實(shí)現(xiàn)自乳化納米粒在抵抗胃腸道酶消化的同時(shí),快速穿透黏液屏障到達(dá)小腸上皮細(xì)胞表面,將有利于低水溶性藥物生物利用度的高。首先,本文針對(duì)酶屏障與黏液屏障,設(shè)計(jì)了一種多功能的自乳化納米乳。將兩親性聚合物普朗尼克F127修飾于短鏈(SCT)和長(zhǎng)鏈(LCT)油脂表面,增加表面位阻,使脂肪酶不能有效的接觸到油脂表面,減慢消化,并高其表面的親水特性進(jìn)而有效高黏液穿透能力。制備得到SCT-SNE,SCT-F127-SNE,LCTSNE和LCT-F127-SNE四組制劑。并對(duì)其粒徑,PDI和電位進(jìn)行表征,粒徑均為100nm左右,分散性好。透射電鏡(TEM)觀察自乳化制劑為類球形結(jié)構(gòu),粒度分布均一。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,SNEs在等滲溶液(PBS)和模擬胃液(SGF)中均能穩(wěn)定存在,但短鏈油脂的自乳化制劑在模擬腸液(SIF)中穩(wěn)定性不好,SCTSNE和SCT-F127-SNE熒光大約有35.7%和48.2%的淬滅,并且粒徑和PDI急劇增大。采用體外消化實(shí)驗(yàn),模擬制劑口服后在消化道內(nèi)的環(huán)境,其消化速率為:SCT-SNESCT-F127-SNELCT-SNELCT-F127-SNE。以熒光素(Di I)為熒光探針,進(jìn)行體外多粒子追蹤實(shí)驗(yàn)。結(jié)果證明:LCT-F127-SNE的黏液穿透效果最優(yōu)。以能分泌黏液的HT29 MTX E12(E12)為細(xì)胞模型,采用共聚焦z-stack斷層掃模式,通過(guò)三維重構(gòu),研究結(jié)果表明,LCT-F127-SNE能顯著高Di I在黏液中的濃度。且細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出,LCT-F127-SNE分別是SCT-SNE,LCTSNE和SCT-F127-SNE的3.5,2.1和1.7倍。本課題選用CsA為模型藥物,組織水平對(duì)自乳化制劑的腸道吸收結(jié)果顯示LCT-F127-SNE的紅色熒光明顯強(qiáng)于其他組。SD大鼠灌胃給藥后,藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)LCT-F127-SNE可顯著性高CsA在整體動(dòng)物水平的吸收,分別是SCTSNE,LCT-SNE,SCT-F127-SNE和Neoral的2.43,1.80,1.33和1.14倍。動(dòng)物模型進(jìn)一步證實(shí)了LCT-F127-SNE可通過(guò)改善低水溶性藥物分子CsA的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),進(jìn)而高藥物整體吸收的能力。該結(jié)果也證實(shí)通過(guò)設(shè)計(jì)表面修飾F127的自乳化制劑可以抵抗胃腸道酶降解并高黏液穿透性能以高低水溶性藥物的口服吸收。
【圖文】：

前言.5MDa，表面涂有復(fù)雜且高度多樣化的蛋白聚糖。其中至少有 20 種屬于 MUC 基因家族。黏蛋白一般可分為兩類：細(xì)胞相關(guān)黏蛋白長(zhǎng)nm 之間，含有跨膜結(jié)構(gòu)域，分泌的黏蛋白長(zhǎng)達(dá)數(shù)微米；單個(gè)黏蛋白約為 3-10 nm。它們是高度靈活的分子，具有大約 15nm 的持續(xù)長(zhǎng)種成分一起工作形成納米異質(zhì)性的顆粒運(yùn)輸環(huán)境，通過(guò)控制黏蛋白，以及通過(guò)改變脂質(zhì)，蛋白質(zhì)和離子含量等[28, 29]。護(hù)胃腸道內(nèi)黏膜上皮組織，黏液層不斷更新，以消除潛在的破壞性飲食引入的生物[25]。因此，在黏蛋白合成，降解和清除之間發(fā)生特影響?zhàn)ひ浩琳系目偤穸�，如圖 1.1 所示。人體胃腸道的厚度不同，0μm）和結(jié)腸（110-160μm），這可以增加對(duì)胃中酸和結(jié)腸中細(xì)菌的保護(hù)，厚度也因飲食而異；在胃中，黏膜的 pH 在腔表面上從 1 到 2 變面上接近中性。pH 在十二指腸中迅速但僅部分中和，并通過(guò)其余增加，在結(jié)腸和直腸中達(dá)到 7-8 的 pH[31]。

圖 1.2 小腸上皮細(xì)胞屏障及轉(zhuǎn)運(yùn)途徑制劑概述制劑概述及分類輔料的主要成分為油脂或其衍生物時(shí)，可統(tǒng)稱基于脂質(zhì)的制劑要包含藥物、油相、表面活性劑、助表面活性劑等成分[35, 36]�？梢园d水難溶的親脂性藥物，因此對(duì)于低溶解性和低滲透以有效的 高其在胃腸道的吸收[18, 37]。脂質(zhì)制劑可通過(guò)以下吸收：1）增加藥物在胃腸道中的溶解度；2）增加藥物在胃腸降低肝首過(guò)效應(yīng)；4）對(duì)于強(qiáng)親脂性藥物，增加淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)。此外過(guò)藥物飽和體系在脂質(zhì)制劑 高藥物吸收過(guò)程中發(fā)揮的作用體。過(guò)飽和體系可以增加藥物吸收，可能是因?yàn)樗幬餄舛仍谖?
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R91;R965

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本文編號(hào)：2640217