【摘要】：熱熔擠出技術(shù)是近年來(lái)在國(guó)內(nèi)制藥領(lǐng)域迅速發(fā)展的用于難溶藥物開(kāi)發(fā)的新興技術(shù),具有無(wú)有機(jī)溶劑添加、可在線(xiàn)操控、連續(xù)化生產(chǎn)、易于放大和無(wú)粉塵等優(yōu)點(diǎn)。本研究運(yùn)用熱熔擠出法制備難溶性藥物伊曲康唑固體分散體,通過(guò)多種工藝的嘗試提高其體外溶出度,用于其溶解度和生物利用度問(wèn)題。目的:伊曲康唑是臨床上用于真菌感染三唑類(lèi)抗真菌藥,目前國(guó)際市場(chǎng)中有美國(guó)和日本在售200mg規(guī)格的片劑,并且是利用熱熔擠出技術(shù)制備。由于制劑水平等原因國(guó)內(nèi)市場(chǎng)沒(méi)有相應(yīng)片劑在售,因此對(duì)熱熔擠出技術(shù)制備伊曲康唑固體分散體的研究,有助于伊曲康唑片劑的開(kāi)發(fā)。方法:1處方前研究。對(duì)目前市售產(chǎn)品處方和工藝進(jìn)行調(diào)研。對(duì)伊曲康唑及輔料的熱分析,考察了伊曲康唑原料和輔料及不同載體之間的相容性。建立了吸光度和濃度的線(xiàn)性方程和體外溶出方法。2薄膜法篩選載體比例。以HPMC E5為載體,運(yùn)用薄膜法篩選載藥量及不同載藥量對(duì)玻璃轉(zhuǎn)化溫度的影響,并建立了線(xiàn)性曲線(xiàn)。3熱熔擠出技術(shù)制備伊曲康唑固體分散體。多種工藝方法的比較,選擇最優(yōu)的合適制劑工藝進(jìn)行表征。結(jié)論:1.通過(guò)信息調(diào)研確定基本處方工藝,以HPMC E5作為載體,采用熱熔擠出技術(shù)制備。2.通過(guò)薄膜法篩選了40%的載藥量,并發(fā)現(xiàn)了相轉(zhuǎn)變作為判定載藥量和溶解度的新輔助辦法。3.不同的熱熔擠出工藝對(duì)溶出度結(jié)果均有不同程度的提高,丙二醇和水混合溶劑作為增塑劑的使用不僅改善了擠出物的狀態(tài)還提高了體外溶出度,表現(xiàn)為10%PG制粒擠出5%PG制粒擠出二次擠出直接擠出物理混合。
【圖文】：

國(guó)內(nèi)藥物制劑行業(yè)在熱熔擠出技術(shù)的應(yīng)用及專(zhuān)利申請(qǐng)呈現(xiàn)了快趨勢(shì)，通過(guò)高通量篩選獲得了大量的候選藥，其中大分部為難溶性藥物。另已上市的難溶性的藥物中仍存在生物利用度低或用藥劑量大的部分現(xiàn)象，這術(shù)的應(yīng)用和新劑型的開(kāi)發(fā)仍是挑戰(zhàn)。HME 作為增溶方法的商業(yè)應(yīng)用的主要結(jié)為藥物的熱降解、固體分散體的物理穩(wěn)定性差、胃腸道中過(guò)飽和溶液中的。因此，越來(lái)越多的基礎(chǔ)研究集中于如何克服這些障礙。許多研究表明，強(qiáng)擠出物中的相互作用可能有助于提高HME的可制造性，減少熱敏藥物的熱降 ASD 具有良好的混合性和物理穩(wěn)定性，在溶解過(guò)程中保持過(guò)飽和狀態(tài)并阻胃腸道內(nèi)的沉淀。熱熔擠出處方組成HME 制劑處方組成包括原料藥和輔料，原料藥即藥物活性成分，輔料主要、增塑劑和功能性材料等，，擠出原理如下圖。原輔料除了要滿(mǎn)足正常的安全等基本要求之外，同時(shí)要具備一定的熱穩(wěn)定性和相容性。

壓縮區(qū)也是能夠?qū)⑷廴诓牧蠅合蛲驳淖詈蟛糠�，稱(chēng)為計(jì)量區(qū)。最后定流動(dòng)并確保擠出產(chǎn)品的厚度、形狀和尺寸均勻。螺桿擠出機(jī)系統(tǒng)簡(jiǎn)單但不具備雙螺桿擠出機(jī)的混合能力，因此不是生產(chǎn)劑的優(yōu)選方法。實(shí)際上，由于易于更換螺桿元件以獲得所需的剪切水平雙螺桿是目前擠出時(shí)常用螺桿。總所周知，不同的螺桿類(lèi)型和元件組合混合物的混合狀態(tài)和停留時(shí)間，高混合和高剪切能力的螺桿已被證明具Liu hui ju 等[33]在研究螺桿類(lèi)型對(duì)吲哚美辛（IND）在 Eudragit EPO 中響中，使用了四種螺桿結(jié)構(gòu) A-D（圖 1-2）。A 結(jié)構(gòu)有兩個(gè)混融單元，螺桿均為一個(gè)混融單元，兩者相比 C 結(jié)構(gòu)的螺桿混融能力更強(qiáng)，D 結(jié)構(gòu)融單元。作者觀察到 IND 的溶解開(kāi)始于第一個(gè)混融單元，甚至第二個(gè)以不存在的。在 Lang 等[34]在對(duì)伊曲康唑（ITZ）固體分散研究時(shí)考察了長(zhǎng)度雙螺桿設(shè)備下擠出固體分散的狀態(tài)，結(jié)果只有 16MM 雙螺桿形成。
【學(xué)位授予單位】：聊城大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R943

【參考文獻(xiàn)】

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1 梅麗;金方;;固體分散體表征手段的研究進(jìn)展[J];中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志;2014年08期

2 趙文艷;嚴(yán)子禾;;真菌耐藥性及新型抗真菌藥物研究進(jìn)展[J];中國(guó)藥業(yè);2014年06期

3 王懿睿;杜光;;伊曲康唑制劑的研究進(jìn)展[J];醫(yī)藥導(dǎo)報(bào);2008年07期

本文編號(hào)：2632522