【摘要】：抗生素作為臨床常用的抗感染藥物,挽救了無數(shù)感染病人的生命,與人們的生命健康息息相關(guān)。然而,由于人們對抗生素的濫用以及細菌自身進化所產(chǎn)生的耐藥性,臨床醫(yī)生面對耐藥菌感染時常面臨無藥可用的困境,因此新型抗生素的研發(fā)顯得迫在眉睫。大環(huán)酯肽類天然產(chǎn)物Krisynomycin是一種作用于細菌信號肽酶I(SPaseI)的新型抗生素,但是由于其天然豐度極低,限制了它進一步走入臨床的可能性。因此,發(fā)展一種簡潔高效的策略用于合成Krisynomycin及其衍生物,對于Krisynomycin的藥物化學(xué)研究具有重要的意義。本論文主要針對Krisynomycin進行全合成探索,包括以下內(nèi)容:首先是介紹了有關(guān)抗生素及其靶標(biāo)、細菌信號肽酶I及其抑制劑、色氨酸衍生物的合成和固相多肽合成等的研究背景。其次分兩個方面介紹了具體的研究工作:(1)采用多條路線對兩個色氨酸衍生物的合成進行研究,其中以L色氨酸為起始原料通過7位選擇性硼化、取代反應(yīng)等步驟,最終以7步24.4%的產(chǎn)率合成了色氨酸衍生物1。(2)對固相合成大環(huán)酯肽的策略進行了研究。先將絲氨酸的側(cè)鏈羥基連在2-氯三苯甲基氯(2-CTC)樹脂上,然后依次連接上其它氨基酸,再通過分子內(nèi)縮合、側(cè)鏈去保護和氧化,最后從2-CTC樹脂上切除得到大環(huán)酯肽分子3.18。最后是研究總結(jié)和展望。本論文完成了色氨酸衍生物1的合成,嘗試了色氨酸衍生物2合成,進行了大環(huán)酯肽分子的固相合成探索,為Krisynomycin的合成奠定了基礎(chǔ)。Krisynomycin的全合成不僅能開發(fā)一類新的抗生素,還能為該類天然酯肽大分子的合成提供重要的合成思路。
【圖文】：

Ｋｒｉｓｙｎｏｍｙｃｉｎ是一個碳端與側(cè)鏈絲氨酸殘基形成內(nèi)酯鍵而氮端被一個丙二酸縮逡逑合形成的十肽大環(huán)化合物，其中含有一個半胱氨酸磺酸殘基、絲氨酸羥基殘基和逡逑兩個非天然的色氨酸衍生物殘基（圖１．１）。該化合作為一種新型的結(jié)構(gòu)類化合物，逡逑其作用機制毫無先例可循。從生物活性上看，，Ｋｒｉｓｙｎｏｍｙｃｉｎ對于實驗室和臨床的逡逑耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株具有有效的抗菌活性，并與Ｐ－內(nèi)酰胺類化合物逡逑（青霉素，頭孢菌素，碳青霉烯類）有良好的協(xié)同增效活性（在１邋ｆｉｇ／ｍＬ逡逑Ｋｒｉｓｙｎｏｍｙｃｉ的存在下能夠使亞胺培南對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的最低有效逡逑濃度從＞１２８邋｜ｉｇ／ｍＬ降至１邋ｐｇ／ｍＬ），通過基因序列實驗表明該化合物是一種有效逡逑的Ｐ－內(nèi)酰胺酶分泌物抑制劑，其作用靶點為細菌信號肽酶Ｉ。初步實驗結(jié)論表明逡逑該化合物和Ｐ－內(nèi)酰胺類抗生素Ｉｐ伍具有潛在的使用價值，然而受限于逡逑Ｋｒｉｓｙｎｏｍｙｃｉｎ的天然來源，無法提供足夠的原料對其進行更廣泛、深入、系統(tǒng)的逡逑研究

第三章利用固相合成大環(huán)酯肽策略的研[傚義希常慚芯考蘋義銜頤悄庥錳烊簧彼崠嬪彼嵫萇錮茨Ｄ夤滔嗪銑傘Ｆ淠婧銑煞治鋈繽煎義希常端荊夯銜錚常玻壩桑常保褂盟崠郵髦锨諧玫劍換銜錚常保褂桑常保溉ュ義媳；ず脫躉玫劍換銜錚常保贛桑常保吠ü腫幽謁鹺隙玫劍換銜錚常保酚懾義希常保兜娜ケ；ざ玫劍換銜錚常保對蠐苫銜錚常保慘來斡肓漣彼�、缬氨酸、色辶x習(xí)彼�、色氨酸、脯氨酸、半胙b彼�、丝氨酸、缬氨酸、丙氨酸及丙二酸单叔丁酯辶x纖鹺隙玫劍換銜錚常保蒼蟯ü玻茫裕檬髦胨堪彼岱從Φ玫�。辶x希取

本文編號：2606993