【摘要】：近年來(lái),隨著納米技術(shù)與治療藥物相結(jié)合這一領(lǐng)域的快速發(fā)展,納米藥物傳輸系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)日益凸顯,如降低藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用、提高疏水性藥物的水溶性、在腫瘤區(qū)域具有較高的通透性和滯留效應(yīng)(EPR效應(yīng))等,使其在醫(yī)藥研發(fā)尤其是腫瘤治療方面廣受關(guān)注。腫瘤細(xì)胞由于代謝異常,導(dǎo)致其活性氧化物(ROS)水平遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞,過(guò)氧化氫(H_2O_2)是其中表達(dá)量最多的一種。研究者基于這一特點(diǎn)研發(fā)了各類(lèi)過(guò)氧化氫刺激響應(yīng)型納米藥物載體,但由于一些嚴(yán)重的缺陷如對(duì)過(guò)氧化氫的響應(yīng)靈敏度不高、選擇性差、載藥效率低等,使其無(wú)法得到應(yīng)用。本論文旨在構(gòu)建一類(lèi)具有過(guò)氧化氫刺激響應(yīng)性的靶向納米藥物載體,我們基于苯偶酰的過(guò)氧化氫響應(yīng)性和和四苯乙烯的聚集誘導(dǎo)發(fā)光(AIE)性能,設(shè)計(jì)并合成了三個(gè)兩親性聚合物TP1-TP3(結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1),這三個(gè)兩親性聚合物可在水中自組裝成球形膠束并包載疏水性藥物,具備載藥量高、響應(yīng)靈敏度高、選擇性好的優(yōu)勢(shì)。我們通過(guò)核磁共振氫譜、質(zhì)譜等波譜技術(shù)對(duì)三個(gè)兩親性聚合物TP1-TP3結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征,并揭示其作用機(jī)理(見(jiàn)圖2)。應(yīng)用動(dòng)態(tài)光散射、透射電子顯微鏡、臨界膠束濃度等實(shí)驗(yàn),證明聚合物TP1-TP3在水溶液中可自組裝形成球形納米膠束并包載疏水性抗癌藥物阿霉素;通過(guò)熒光光譜實(shí)驗(yàn),表明TP2和TP3的載藥率分別高達(dá)27.8%和23.5%(已有報(bào)道的通常低于20%);通過(guò)核磁共振氫譜和熒光光譜等實(shí)驗(yàn),表明化合物TP3對(duì)H_2O_2的反應(yīng)速度較快。我們以TP3膠束為研究對(duì)象,進(jìn)行體外動(dòng)態(tài)透析實(shí)驗(yàn)、熒光光譜測(cè)定,結(jié)果表明TP3載藥膠束具有在H_2O_2刺激下可快速釋放藥物、響應(yīng)靈敏度高、選擇性強(qiáng)的特點(diǎn);細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)證明TP3及其降解產(chǎn)物具有良好的生物相容性,TP3載藥膠束在外源性H_2O_2刺激下對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖具有抑制作用;TP3載藥膠束在Hela細(xì)胞中對(duì)H_2O_2響應(yīng)產(chǎn)生綠色熒光,證明膠束破裂,藥物阿霉素從膠束中釋放進(jìn)入細(xì)胞核,實(shí)現(xiàn)靶向釋放。同時(shí)我們?cè)O(shè)計(jì)合成了兩個(gè)小分子化合物T1、T2(結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1),對(duì)聚合物TP1-TP3的熒光機(jī)理進(jìn)行研究,T1、T2的熒光光譜結(jié)果證明苯偶酰使四苯乙烯基團(tuán)的聚集誘導(dǎo)熒光性質(zhì)消失。該研究首次以苯偶酰作為H_2O_2刺激響應(yīng)單元,并引入四苯乙烯熒光基團(tuán)成功構(gòu)建了納米載藥膠束,使其具有響應(yīng)性釋藥和熒光成像示蹤功能,該納米藥物載體具備響應(yīng)靈敏度高、選擇性強(qiáng)、載藥效率高的特點(diǎn)。有望為腫瘤靶向治療、診斷和藥物治療過(guò)程監(jiān)測(cè)提供新策略。
【圖文】：

中國(guó)食品藥品檢定研究院集誘導(dǎo)熒光性質(zhì)消失。究首次以苯偶酰作為 H2O2刺激響應(yīng)單元，并引入四苯乙烯熒光納米載藥膠束，，使其具有響應(yīng)性釋藥和熒光成像示蹤功能，該納響應(yīng)靈敏度高、選擇性強(qiáng)、載藥效率高的特點(diǎn)。有望為腫瘤靶向物治療過(guò)程監(jiān)測(cè)提供新策略。腫瘤治療、納米藥物載體、過(guò)氧化氫、刺激響應(yīng)、聚集誘導(dǎo)熒光

TP3載藥膠束進(jìn)入細(xì)胞及刺激響應(yīng)的過(guò)程
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)食品藥品檢定研究院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R943

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3 夏o

本文編號(hào)：2602957