【摘要】：苗頭化合物的發(fā)現(xiàn)是新藥研發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。組合化學(xué)、高通量篩選等技術(shù)的出現(xiàn)雖然顯著加快了新化合物的合成和篩選速度,但其昂貴的費(fèi)用和低下的成功率卻嚴(yán)重限制了它們?cè)诿珙^化合物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用。虛擬篩選作為一種與高通量篩選互補(bǔ)的新技術(shù),受到了研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)越來(lái)越多的關(guān)注和重視。利用虛擬篩選技術(shù)可以針對(duì)特定靶標(biāo),從海量虛擬化合物庫(kù)中快速富集具有潛在活性的分子,大幅減少實(shí)驗(yàn)篩選階段受測(cè)試化合物數(shù)量,并有效提高篩選的成功率。近年來(lái),隨著生物大分子三維結(jié)構(gòu)被不斷解析,基于分子對(duì)接的虛擬篩選方法在苗頭化合物發(fā)現(xiàn)研究中的優(yōu)勢(shì)愈加明顯。然而,現(xiàn)有分子對(duì)接理論本身并不完善,加之對(duì)接程序眾多且性能不一,在實(shí)際使用中的成功率往往千差萬(wàn)別。因此,如何通過(guò)制定和優(yōu)化篩選方案來(lái)提高成功率是基于分子對(duì)接的虛擬篩選中的重要研究課題。在本論文中,我們首先系統(tǒng)評(píng)估了主流分子對(duì)接程序在不同類(lèi)型靶標(biāo)上的性能,然后針對(duì)這些對(duì)接程序存在的不足提出了改進(jìn)的方法和策略,最后將所發(fā)展的方法應(yīng)用于實(shí)際虛擬篩選項(xiàng)目并獲得成功。本論文主要研究?jī)?nèi)容及結(jié)果如下:(1)系統(tǒng)評(píng)估了包括AutoDock、AutoDock Vina、LeDock、rDock、UCSF DOCK、LigandFit、Glide、GOLD、MOE Dock、Surflex-Dock在內(nèi)的10種常用分子對(duì)接程序針對(duì)傳統(tǒng)靶標(biāo)的構(gòu)象采樣性能和打分性能。在所測(cè)試的程序中,GOLD和LeDock程序擁有最佳的構(gòu)象采樣性能,其中GOLD的最高打分構(gòu)象成功率為59.8%,LeDock的最佳構(gòu)象成功率為80.8%。AutoDock Vina擁有最佳打分性能,最高打分構(gòu)象的打分值與實(shí)驗(yàn)值之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)(rp)和斯皮爾曼等級(jí)相關(guān)系數(shù)(rs)分別為0.564和0.568�？傊�,受測(cè)試的對(duì)接程序在大多數(shù)情況下能識(shí)別出配體的正確結(jié)合構(gòu)象,但對(duì)結(jié)合強(qiáng)度的預(yù)測(cè)則相對(duì)較差,且不同蛋白家族間存在較大差異。(2)基于2P2IDB數(shù)據(jù)庫(kù),分別對(duì)現(xiàn)有PPI小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)特征和PPI靶標(biāo)結(jié)合口袋的特點(diǎn)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。我們發(fā)現(xiàn)氯代共軛基團(tuán)和酰胺連接鏈?zhǔn)荘PI小分子抑制劑的兩類(lèi)優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)片段,PPI靶標(biāo)結(jié)合口袋的“可藥性”僅稍差于傳統(tǒng)靶標(biāo)。此外,還評(píng)估了包括AutoDock Vina、PLANTS、rDock、Glide、GOLD和Surflex-Dock在內(nèi)的6種分子對(duì)接程序針對(duì)PPI靶標(biāo)的構(gòu)象采樣性能和篩選性能。結(jié)果顯示,它們的總體采樣性能尚可接受,但其篩選性能則普遍表現(xiàn)較差。(3)構(gòu)建了 PPI小分子抑制劑對(duì)接構(gòu)象排序性能測(cè)試數(shù)據(jù)集,評(píng)估了Schrodinger軟件包中的2種Prime MM/GBSA計(jì)算流程和Amber程序包中的7種MM/PB(GB)SA計(jì)算流程對(duì)PPI小分子抑制劑結(jié)合構(gòu)象的預(yù)測(cè)能力。我們發(fā)現(xiàn)MM/PBSA方法要明顯優(yōu)于對(duì)接打分函數(shù)和MM/GBSA方法,其中PB3計(jì)算流程的成功率可達(dá)74%。GB6計(jì)算流程在所有MM/GBSA方法中表現(xiàn)最佳,其成功率為68.9%。此外,還進(jìn)一步建立了用于PPI小分子抑制劑對(duì)接構(gòu)象重打分的在線計(jì)算平臺(tái)farPPI(http://cadd.zju.edu.cn/farppi/)。(4)基于分子對(duì)接、MM/PB(GB)SA和傘形采樣方法對(duì)一系列嘧啶酮類(lèi)USP7小分子抑制劑的結(jié)合強(qiáng)度進(jìn)行了預(yù)測(cè)。相比于分子對(duì)接,MM/PB(GB)SA方法可以顯著提高結(jié)合強(qiáng)度的預(yù)測(cè)精度,其中GB1流程綜合表現(xiàn)最佳(預(yù)測(cè)值和實(shí)驗(yàn)值的皮爾遜相關(guān)系數(shù)的平方R2平均值為0.412)�；趥阈尾蓸臃椒ǖ腜MF值則能高精度地描述抑制劑的結(jié)合強(qiáng)度,其與實(shí)驗(yàn)值的R2高達(dá)0.896。此外,還基于傘形采樣軌跡對(duì)抑制劑的解離路徑進(jìn)行了對(duì)比和分析,發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)結(jié)合抑制劑和弱結(jié)合抑制劑的解離路徑間存在較大差異。(5)采用“先構(gòu)象后打分”策略,聯(lián)合分子對(duì)接、MM/GBSA結(jié)合自由能計(jì)算和基于三維形狀的相似性搜索等方法針對(duì)USP7的非催化位點(diǎn)開(kāi)展了層級(jí)式和反饋式的虛擬篩選,購(gòu)買(mǎi)并測(cè)試了近200個(gè)化合物,最終發(fā)現(xiàn)了數(shù)個(gè)結(jié)構(gòu)新穎、活性較強(qiáng)的苗頭化合物。
【圖文】：

新藥研發(fā)周期，降低研發(fā)成本，提高研發(fā)的成功率［７，８］。逡逑１．１．１新藥研發(fā)流程逡逑如圖１．１所示，，新藥研發(fā)大致分為兩個(gè)階段，即研究階段和開(kāi)發(fā)階段。其中，逡逑研究階段主要包括疾病相應(yīng)靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化；開(kāi)發(fā)階逡逑１逡逑

０邐＋邐Ｄ邐Ｇ0逡逑圖１．２熱力學(xué)循環(huán)示意圖逡逑基于公式１．４和１．５，根據(jù)熱力學(xué)循環(huán)（圖１．２），對(duì)于未發(fā)生共價(jià)結(jié)合的受體－逡逑配體結(jié)合自由能可以近似地按照公式１．６或１．７計(jì)算得到：逡逑＾＾ｂｉｎｄ邋－邋＾ｃｏｍｐｌｅｘ邋｛＾ｒｅｃｅｐｔｏｒ邋＾ｌｉｇａｎｄ邋）邐０．６）逡逑＝邋ＡＧＬ，ｒａｃ＋ＡＧ．ｌ，ｃｏｍ邋－（ＡＧ，ｌ，／／ｇ邋＋邐）邐（１．７）逡逑ＭＭ／ＰＢ（ＧＢ）ＳＡ方法采用連續(xù)介質(zhì)隱式溶劑模型且在計(jì)算時(shí)引入了近似處理，逡逑因而在進(jìn)行結(jié)合自由能計(jì)算時(shí)十分高效。此外，計(jì)算得到的結(jié)合自由能可以拆分成逡逑多個(gè)物理意義明確能量項(xiàng)，對(duì)指導(dǎo)分子設(shè)計(jì)具有一定的參考價(jià)值。因此，逡逑１６逡逑
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R91

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本文編號(hào)：2602653