發(fā)布時(shí)間：2020-03-27 02:59

【摘要】：登革熱病毒(Denguevirus,DV),又簡(jiǎn)稱(chēng)為登革病毒,屬于黃病毒科黃病毒屬,這種病毒包含4種血清亞型,分別為DENV1、DENV2、DENV3及DENV4。DV主要通過(guò)埃及伊蚊和白紋伊蚊叮咬進(jìn)行傳播,感染登革熱病毒后可以產(chǎn)生一系列不同的病癥,目前全世界還沒(méi)有上市的抗登革病毒藥物,因而對(duì)抗登革熱病毒藥物的研發(fā)已顯得十分迫切。此外,由于登革熱病毒和西尼羅河病毒、日本腦炎病毒及黃熱病毒均屬于黃病毒科,抗登革熱病毒藥物的研發(fā)也有助于其他抗黃病毒科病毒藥物的進(jìn)一步研究。由于病毒感染的過(guò)程復(fù)雜,基于表型的高通量篩選,是獲得抗病毒活性化合物的有效手段,能提高活性化合物的發(fā)現(xiàn)幾率。本論文基于表型篩選得到的新型抗登革病毒活性化合物基礎(chǔ)上,以提高化合物的活性及降低毒性為準(zhǔn)則,設(shè)計(jì)合成酞嗪酮類(lèi)抗登革病毒化合物,并開(kāi)展構(gòu)效關(guān)系研究,發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,并初步探討可能的化合物作用機(jī)制。具體研究結(jié)果如下:通過(guò)對(duì)課題組內(nèi)的化合物庫(kù)進(jìn)行高通量活性篩選,我們得到了一系列類(lèi)以酞嗪酮為母核的DV小分子抑制劑,其中以代表化合物1805活性和選擇性最優(yōu)(CC50=8.51 μM,IC50=0.64 μM,SI=13.30)。其化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎,與目前已報(bào)道的所有DV抑制劑不同。對(duì)活性化合物1805進(jìn)行了系統(tǒng)的修飾,共合成新化合物76個(gè),獲得了多個(gè)活性和選擇性?xún)?yōu)于1805的化合物。構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn):酞嗪酮2-位芐基上氨基甲酸酯側(cè)鏈對(duì)位取代優(yōu)于間位取代,另外含有N,N-二甲基的氨基甲酸酯側(cè)鏈對(duì)于活性的保持是必不可少的,酞嗪酮8-位上雜環(huán)取代基的引入對(duì)于活性保持不利,苯環(huán)取代基對(duì)活性保持,而且間位芐基取代有助于活性提高。因此我們將氨基甲酸酯側(cè)鏈由間位改到了對(duì)位,并將酞嗪酮8-位上的對(duì)氟苯基改為間三氟苯基,得到了活性較好、毒性低的I-27(IC50 = 0.14μM,CC50 = 5.06 μM,SI = 36.14)。隨后,對(duì)其進(jìn)行了小鼠藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明得其口服生物利用度為34.9%。綜上所述,I-27的化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎、活性毒性俱佳、代謝性質(zhì)穩(wěn)定、合成路線便利,具備成為一個(gè)DV小分子抑制劑候選新藥的潛力。
【圖文】：

尤其是在生物醫(yī)藥方面，酞嗪酮類(lèi)化合物被發(fā)現(xiàn)具有廣泛的生物活性，如抗逡逑腫瘤、抗糖尿病、抗哮喘、抗組胺劑、抗高血壓、抗血栓、抗炎、抗菌、鎮(zhèn)痛、抗逡逑抑郁等活性１４＇５，６］，而且目前已有多個(gè)含有酞嗪酮骨架的藥物被批準(zhǔn)上市，如圖１．２逡逑所示：逡逑0逡逑＿邋ＩＩ邐＾邐／ＣＯＯＨ邋Ｄ逡逑，ＣＯＯＨ邐７ＣＦ３邐廣邐廣ＶＢ「逡逑Ｏｌａｐａｒｉｂ邐０邐Ｚｏｐｏｌｒｅｓｔａｔ邐Ａ邋＋Ｐ．0ｎ＾ｌｒ４ｅＳｔａｔ逡逑Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ邐Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ邋ａｇｅｎｔ邐Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ邋ａｇｅｎｔ逡逑ｘｒｃｉ邐ｒａＦ逡逑ｏ邐ｏ逡逑Ａｚｅｌａｓｔｉｎｅ邐Ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ逡逑Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｉｃ邋ａｇｅｎｔ邐Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｉｃ邋ａｇｅｎｔ逡逑圖１．２含有酞嗪酮骨架的上市藥物逡逑１．２．１具有抗癌作用的噠嗪酮衍生物逡逑癌癥是由一些突變細(xì)胞組成的的異常增生，這些突變細(xì)胞會(huì)入侵周?chē)M織，有逡逑時(shí)通過(guò)血液或淋巴組織擴(kuò)散到組織器官，這是導(dǎo)致癌癥致死的主要原因。機(jī)體的細(xì)逡逑胞內(nèi)有不同的機(jī)制修復(fù)由內(nèi)源性和環(huán)境因素造成的ＤＮＡ損傷，即ＤＮＡ損傷反應(yīng)逡逑通路（ＤＤＲ）。ＤＤＲ通路的干擾可以導(dǎo)致基因的突變和癌癥的發(fā)展，而抑制ＤＤＲ逡逑則成為了一種新的抗癌方向ｍ。ＰＡＲＰ－１和ＰＡＲＰ－２是由ＤＮＡ損傷激活的聚核酶，逡逑在單鏈斷裂修復(fù)（ＳＳＢＲ）中起關(guān)鍵作用，研究已經(jīng)證明了邋ＰＡＲＰ抑制劑可以選擇逡逑性地殺死在某些ＤＮＡ中有缺陷的癌細(xì)胞的修復(fù)機(jī)制【８１。逡逑煙酰胺在ＰＡＲＰ－１抑制劑模仿ＮＡＤ＋與酶的結(jié)合中起到關(guān)鍵的起始作用

治療指數(shù)更大的先導(dǎo)化合物，本論文在以化合物１８０５的母核為基礎(chǔ)確定的情況下，逡逑通過(guò)生物電子等排、藥效團(tuán)疊加等合理藥物設(shè)計(jì)手段，對(duì)化合物基本單元Ａ、Ｂ、逡逑Ｃ三部分片段進(jìn)行設(shè)計(jì)，改造，合成化合物并進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，如圖２．１所示：逡逑高通量篩選１邐＇逡逑（＾）ｃ邋１８０５逡逑Ｆ逡逑圖２．１將活性化合物１８０５分為Ａ，Ｂ，Ｃ三部分進(jìn)行優(yōu)化逡逑２．邋２新型登革熱病毒抑制劑的構(gòu)效關(guān)系逡逑２．２．１邋Ａ部分的構(gòu)效關(guān)系研究逡逑圖２．邋２化合物Ａ部分的構(gòu)效關(guān)系考察逡逑基于活性片段的保留，我們展開(kāi)Ａ部分的構(gòu)效關(guān)系研究，主要考察苯環(huán)上取逡逑代基的取代位置，縮短碳鏈及在亞甲基上引入取代基對(duì)活性的影響。逡逑合成路線如圖２．３：以二氯酞嗪Ｓ－１為原料，，通過(guò)醋酸水解得一氯酞嗪酮Ｓ－逡逑７逡逑
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R914;R96

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本文編號(hào)：2602360