【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者的特征在于腦部內(nèi)形成高分子量的淀粉樣蛋白聚集體(amyloid-βprotein,Aβ),Aβ會干擾神經(jīng)元功能并引起神經(jīng)元細胞死亡。人類谷氨酰胺酰基環(huán)化酶(human glutaminyl cyclase,hQC)主要散布于大腦的海馬及下丘腦位置,負(fù)責(zé)使多肽焦谷氨酸化(pyroglutamination,pGlu)。谷氨酰胺�；h(huán)化酶能夠催化并加強pGlu-Aβ聚合物的形成,后者具有明顯的細胞毒性和致病性。因此,特異性地阻斷hQC的表達,減少pGlu-Aβ的形成及其神經(jīng)毒性,對AD的預(yù)防和治療具有重要的意義。目前,作用于Aβ的潛在化合物在臨床試驗均表現(xiàn)欠佳,是AD藥物研發(fā)的難點。因此作為AD治療新切入點的hQC抑制劑的研發(fā)顯得尤其迫切。近年來,新型hQC抑制劑已成為國際上抗AD新藥研發(fā)中的熱點和前沿領(lǐng)域。至今,對hQC抑制劑的合成研究已有一些進展,但是,有關(guān)化合物與受體的相互作用機理的理論研究還很罕見。因此,在已發(fā)表的hQC抑制劑的實驗基礎(chǔ)上,運用計算機輔助藥物設(shè)計手段,探究小分子抑制劑的作用機理,并基于機理進行虛擬篩選得到候選化合物,將有助于AD藥物的研究與開發(fā)。本論文采用分子對接、三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)和分子動力學(xué)模擬的方法,對最近發(fā)表具有良好hQC抑制活性的兩個系列化合物,進行作用機理的理論研究。建立了具有良好預(yù)測能力的3D-QSAR模型,獲得化合物結(jié)構(gòu)對活性的調(diào)控規(guī)律,并確定配體-受體作用模式,為設(shè)計與合成新型hQC抑制劑提供理論參考。然后,在作用機理基礎(chǔ)上,構(gòu)建藥效團模型并對數(shù)據(jù)庫進行虛擬篩選,通過分析候選化合物的結(jié)合模式并預(yù)測其活性,以獲得新穎的具有潛在活性的hQC抑制劑。本論文由以下五個部分組成:第一章,前言,簡單敘述了阿爾茨海默病的研究現(xiàn)狀、主流的病理機制以及hQC受體對阿爾茨海默病的影響。介紹了hQC的結(jié)構(gòu)及病理機制,總結(jié)了hQC抑制劑的研究現(xiàn)狀和理論研究進展。簡要介紹計算機輔助藥物設(shè)計的常用方法及基本原理,并闡述本研究的意義。第二章,對一系列咪唑類hQC抑制劑進行3D-QSAR、分子對接及分子動力學(xué)研究。建立了具有良好預(yù)測能力的3D-QSAR模型,探究化合物結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系,并歸納了影響化合物活性的主要結(jié)構(gòu)特征。分子對接得到了小分子抑制劑與hQC受體的兩種可能的作用構(gòu)象,并比較了它們結(jié)合模式的差異。分子動力學(xué)模擬驗證了分子對接模式的可靠性,結(jié)合能計算揭示了化合物與受體結(jié)合的主要作用力。在此基礎(chǔ)上,設(shè)計了一些具有較高活性的新化合物。第三章,選取一系列苯并咪唑類hQC抑制劑,采用3D-QSAR、分子對接和分子動力學(xué)模擬方法研究了該類化合物的構(gòu)效關(guān)系及其與hQC蛋白的相互作用。構(gòu)建了合理的3D-QSAR模型并討論了影響該類化合物活性的主要因素。在分子對接研究中,分析了不同抑制劑與hQC蛋白的相互作用模式,指出化合物活性差異的作用機制。分子動力學(xué)模擬驗證了分子對接模式的正確性,并指出了受體活性口袋中的關(guān)鍵氨基酸。最后根據(jù)所得結(jié)果設(shè)計了新的高活性苯并咪唑類hQC抑制劑。第四章,對文獻報道的hQC抑制劑分子進行結(jié)構(gòu)和活性信息分析,構(gòu)建基于配體的公共特征的藥效團模型。利用測試集和誘餌集化合物對藥效團模型進行驗證,找出最優(yōu)的藥效團模型,并對化合物數(shù)據(jù)庫進行虛擬篩選,得到與最佳藥效團匹配的初篩化合物。然后,對初篩化合物進行分子對接、藥動學(xué)和毒理學(xué)篩選,得到4個優(yōu)選化合物。最后,分子動力學(xué)模擬和結(jié)合自由能分析,顯示這些候選化合物具有已知hQC抑制劑的關(guān)鍵作用模式,候選化合物是具有潛在活性的化合物并可用于進一步的實驗研究。第五章,總結(jié)本論文的研究成果并作出展望。
【圖文】：

與AD相關(guān)的主要發(fā)病通路Fig.1-1MainpathogenesisassociatedwithAD

4圖 1-2 APP 水解通路中的 AD 治療靶點Fig.1-2 AD therapeutic targets in APP hydrolysis pathway
【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R91

【參考文獻】

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本文編號：2601678