【摘要】：藥物不良反應已成為全世界關注的醫(yī)療衛(wèi)生問題。由于嬰幼兒生理上的特點和較小的體表面積導致他們對藥物不良反應比成年人更為敏感。有數據顯示,我國新生兒藥物不良反應的發(fā)生率約為24.4%,嬰幼兒藥物不良反應的發(fā)生率約為12.9%,分別是成年人的2-4倍,因此,嬰幼兒的藥物不良反應需受到特別關注。不同個體對相同藥物會產生不同的藥物療效,這和個體的病理程度、身體狀況等都有密切的關系,最重要的因素是個體的藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性。人體內最重要的藥物代謝酶是細胞色素P450酶(CYP450),且臨床上使用的大多數藥物都經CYP450酶代謝。其中比較重要的CYP450酶基因有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4和CYP3A5。越來越多的研究表明,細胞色素P450酶活性的個體差異是導致藥物不良反應的一個重要因素。CYP450酶的遺傳異質性導致患者對許多藥物的反應存在差異。在我國,北京和湖北因為其地理位置和人口密度決定了它們是北部和中部的代表地區(qū),通過對這兩個地區(qū)人口的CYP450基因的檢測,可以了解我國北方和中部地區(qū)的CYP450基因的異質性規(guī)律,因此,我們在北京和湖北兩地的醫(yī)院收集了22705名0-14歲的健康嬰幼兒的血液樣本,挑選了在中國人群中比較常見的4個CYP450基因,分別是CYP2C9,CYP2C19,CYP3A4,CYP3A5基因,并采用熒光PCR法進行了以上相關基因位點的檢測。我們將檢測結果進行地區(qū)差異性分析以及基因型組合分析,補充我國嬰幼兒CYP等位基因的異質性規(guī)律,以便為個性化用藥提供參考。結果表明,北京和湖北兩地嬰幼兒的CYP等位基因的異質性規(guī)律存在一定的差異。北京地區(qū)嬰幼兒CYP等位基因頻率如下:CYP2C9*3等位基因頻率為4.37%,CYP2C19*2等位基因頻率為30.18%,CYP2C19*3等位基因頻率為4.79%,CYP3A4*18等位基因頻率為0.91%,CYP3A5*3等位基因頻率為67.38%。湖北地區(qū)嬰幼兒CYP等位基因頻率如下:CYP2C9*3等位基因頻率為4.09%,CYP2C19*2等位基因頻率為31.39%,CYP2C19*3等位基因頻率為4.84%,CYP3A4*18等位基因頻率為1.46%,CYP3A5*3等位基因頻率為70.53%。我們發(fā)現,北京和湖北地區(qū)基因型頻率最高的基因型為CYP3A5*3/*3,頻率分別為47.15%和49.53%;基因型頻率最低的基因型為CYP2C9*3/*3,頻率分別為0.16%和0.24%。結果表明,CYP3A5*3/*3的分布具有地區(qū)差異性(P0.05),CYP2C9*3/*3的分布不具有地區(qū)差異性(P0.05),這和以往報道的結果相似。我們進一步發(fā)現,有15種基因型組合的頻率超過了1%,這15種基因型組合的人數占各自地區(qū)的93.6%和93.3%(N=15512,N=7193)。我們對這15種基因型組合進行了地區(qū)差異性分析,結果顯示有8種基因型組合顯示出了地區(qū)差異性(P0.05)。我們查閱了有關藥物代謝的文獻發(fā)現,在嬰幼兒使用藥物時,不同基因型組合的嬰幼兒應使用符合各自基因型組合的藥物,這樣才會避免發(fā)生藥物不良反應事件。通過本次針對北京和湖北兩地嬰幼兒的大規(guī)模CYP基因的檢測,我們了解了部分CYP基因的多態(tài)性和藥物間相互作用,發(fā)現了CYP基因型的地區(qū)差異性,為受試嬰幼兒的個性化用藥提供了數據支持和用藥指導。本研究對降低嬰幼兒藥物不良反應的發(fā)生和兩地區(qū)藥物代謝基因篩查的普及具有重要的參考價值。
【圖文】：

其獨特的地理位置、人口密度和經濟發(fā)展程度，是我國中部地區(qū)的代表省份，因此，通過對這兩個地區(qū)人口的 CYP450 基因的檢測，可以了解我國北方和中部地區(qū)的CYP450 基因的異質性規(guī)律。本研究主要包括兩個部分，，如技術路線圖 1.1 所示：北京湖北兩地 22705 例嬰幼兒藥物代謝相關 CYP 基因的檢測分析以及分布規(guī)律的研究和系統(tǒng)組合基因型和功的聯合分析。首先，我們在北京湖北兩地的 95 家醫(yī)院收集了 22705 名 0-14 歲的嬰幼兒的血液或唾液樣本，對這些樣本進行了與藥物代謝相關的四個基因五個位點的（CYP2C9*2,CYP2C19*2/*3,CYP3A4*18 和 CYP3A5*3）檢測；確定攜帶 CYP 基熱點突變的嬰幼兒群體，統(tǒng)計分析研究結果，掌握北京湖北兩地 CYP 基因突變的布規(guī)律，通過文獻檢索與數據整合，將本研究的結果與其他地區(qū) CYP 基因檢測進對比分析，了解 CYP 基因突變的共性與差異，補充全國嬰幼兒 CYP 基因檢測數庫。

19圖2.3 PCR擴增條件Figure 2.3 The amplification conditions of PCR.0 軟件對不同性別之間的基因突變頻率進行卡方檢計學差異，P 值≤0.001 被認為具有極顯著統(tǒng)計學差實時熒光 PCR 基因分型結果Man 探針實時熒光 PCR 對 CYP2C9*3 A1075C 進C9*3 野生型（圖 2.4A）和突變雜合型（圖 2.4B
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R969

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本文編號：2600322