【摘要】：枸櫞酸阿爾維林是人工合成的罌粟堿類衍生物,由英國Norgine公司自主研發(fā)的一種高選擇性的鈣離子通道調(diào)節(jié)劑。枸櫞酸阿爾維林已經(jīng)應(yīng)用于臨床有二十多年的歷史。它直接作用于人體平滑肌,也選擇性的作用于胃腸道、子宮和生殖泌尿器官的平滑肌,具有解痙作用。臨床多用其來治療易激性腸綜合征、腸痙攣、腹痛和由憩室病引起的疼痛、膽道痙攣,以及泌尿道結(jié)石或感染引發(fā)的痙攣性疼痛等。自從它上市以來,它所占的市場份額是逐年遞增,是目前臨床應(yīng)用和藥理活性非常廣泛的解痙藥之一。然而,目前已知的文獻報道中,枸櫞酸阿爾維林的合成方法普遍存在以下幾個問題:1.反應(yīng)條件苛刻,不適宜大規(guī)模工廠批量生產(chǎn);2.收率較低;3.需要特殊反應(yīng)裝置;4.溶劑為有毒、有腐蝕性或管制試劑;5.所用某些關(guān)鍵起始原料無高純度工業(yè)化產(chǎn)品,需要特制。針對上述的多種不足現(xiàn)象,本研究在前人的大量研究基礎(chǔ)上,對枸櫞酸阿爾維林的合成工藝進行了系統(tǒng)的研究,開發(fā)出了一條新型的枸櫞酸阿爾維林的合成工藝路線。該研究在一定程度上為枸櫞酸阿爾維林原料藥及其膠囊劑的開發(fā)奠定了原料藥合成基礎(chǔ)。本文對枸櫞酸阿爾維林這一藥物的發(fā)展歷史、臨床應(yīng)用、作用機制、主要合成方法進行了綜述,并詳細地闡述了枸櫞酸阿爾維林原料藥的合成工藝的研究。通過對該原料藥合成工藝的各主要參數(shù)進行了系統(tǒng)考察與優(yōu)化,最終確定了如下的最佳合成路線:1.以鹽酸乙胺為原料,正丁醇為溶劑,在無水碳酸鉀的作用下與氯代苯丙烷反應(yīng)得到中間體1粗品,中間體1粗品經(jīng)過減壓蒸餾法進行純化,即得中間體1純品,純度99.5%,收率75%以上。2.以中間體1純品為原料,正丁醇為溶劑,在六水合碘化鈉和無水碳酸鉀的作用下與氯代苯丙烷用“一鍋法”反應(yīng),得到中間體2粗品,中間體2粗品經(jīng)過減壓蒸餾法進行純化,得中間體2純品,純度99.8%,收率為78%以上。3.用中間體2純品與枸櫞酸在無水乙醇溶液中反應(yīng),析晶,過濾即得枸櫞酸阿爾維林純品,其純度經(jīng)過HPLC法檢測達99%以上,收率達到95%以上。該合成工藝總收率可達50%以上(以鹽酸乙胺計)。本合成路線產(chǎn)率高,產(chǎn)品純度好,反應(yīng)條件簡單溫和,易于操作,環(huán)境友好,適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【圖文】：

圖 1-1 罌粟堿結(jié)構(gòu)式史特異性平滑肌松弛藥物域內(nèi)應(yīng)用廣泛。Yerem，而且利用獲得的多抗項研究中，免疫原是通聯(lián)獲得的。罌粟堿不僅而且通過松弛血管平滑用于腦血栓形成、肺栓此類藥物在醫(yī)學(xué)上的廣篇章。

圖 1-2 枸櫞酸阿爾維林結(jié)構(gòu)式酸阿爾維林理化性質(zhì)阿爾維林為白色粉末，，無味，易溶于氫氧化鈉溶液，，易溶于二氯甲烷。熔點 100-102℃。枸櫞酸阿爾維化鉍鉀產(chǎn)生橙黃色沉淀。酸阿爾維林適用癥、不良反應(yīng)、作用機制的研阿爾維林是一個人工合成的罌粟堿類衍生物，是由英一種具有高選擇性的鈣離子通道調(diào)節(jié)劑。枸櫞酸阿爾上市。它不僅直接作用于平滑肌，而且可選擇性的作尿器官的平滑肌，在一定程度上具有解痙作用。臨床
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R914

【參考文獻】

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本文編號：2597034