【摘要】：隨著藥劑學(xué)和納米技術(shù)的交叉發(fā)展,抗腫瘤納米藥物遞送系統(tǒng)得到廣泛而深入的研究。如何提高納米藥物的腫瘤治療效果,同時(shí)降低對(duì)正常組織的毒副作用是抗腫瘤納米藥物的研究熱點(diǎn)之一。金屬納米材料憑借優(yōu)越的化學(xué)和物理(熱、光、聲和磁等)特性,具備自身固有的抗腫瘤活性、抗腫瘤藥物遞送性能、成像診斷性能等,因此在抗腫瘤新型療法、多模態(tài)協(xié)同治療以及可視化治療等方面具有巨大的潛力。本論文首先合成并使用酸響應(yīng)型高分子,包覆金屬抗腫瘤納米材料(以具備酸響應(yīng)溢出毒性離子性能的超小鉑納米簇為例),得到一種在腫瘤部位酸響應(yīng)放大抗腫瘤活性,且有效降低對(duì)正常組織毒副作用的酸響應(yīng)功能放大型鉑基納米藥物(Pt-NA)。通過(guò)研究對(duì)比發(fā)現(xiàn),小尺寸鉑納米簇在酸性環(huán)境中響應(yīng)溢出毒性鉑離子(Pt2+)。粒徑和透光率結(jié)果顯示Pt-NA具備酸響應(yīng)性。其在中性環(huán)境中以納米聚集體形式存在,在酸性環(huán)境中響應(yīng)解體為鉑納米簇。細(xì)胞研究結(jié)果顯示,Pt-NA不僅對(duì)順鉑耐藥SP+CD24+LM3肝癌細(xì)胞(干細(xì)胞樣細(xì)胞)有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性,而且能夠有效抑制腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞的成球性。體內(nèi)抗腫瘤研究表明,Pt-NA組瘤體的抑制效果和壞死程度均顯著強(qiáng)于順鉑組和索拉菲尼組。HE染色和血生化研究結(jié)果均顯示,Pt-NA未引起肝臟、腎臟等器官毒性,具有良好的生物相容性。另外,臨床上需通過(guò)影像學(xué)手段診斷腫瘤、評(píng)估治療效果、調(diào)整治療方案以及預(yù)后復(fù)查等。整合靶向遞送、藥物治療、活體示蹤和療效監(jiān)測(cè)等諸多功能于一體的抗腫瘤納米診療體系是目前的研究趨勢(shì)之一。因此,本研究進(jìn)一步將腫瘤成像與腫瘤治療結(jié)合,開(kāi)發(fā)一類(lèi)可視化酸響應(yīng)放大抗腫瘤活性,可經(jīng)腎清除并有效降低對(duì)正常組織毒副作用的多模態(tài)抗腫瘤納米診療藥物。本研究基于金屬可視化抗腫瘤納米材料(以具備高X射線(xiàn)吸收性能的超小碳酸氧扢納米簇為例),使用溶劑熱法得到一種集CT成像、放療增敏、化療藥物遞送和經(jīng)腎排泄于一體的可視化酸響應(yīng)功能放大型鉍基納米藥物(BNTs)。細(xì)胞研究結(jié)果顯示,BNTs吸收X射線(xiàn)后產(chǎn)生活性氧(ROS)并造成腫瘤細(xì)胞DNA損傷,展現(xiàn)出優(yōu)越的放療增敏性能。另外,BNTs能夠負(fù)載阿霉素(DOX)等小分子化療藥物,且在腫瘤酸性環(huán)境中解體并釋放藥物,酸響應(yīng)型放大抗腫瘤功能。體內(nèi)研究結(jié)果證實(shí),中空管狀BNTs能夠高效富集于腫瘤部位,并通過(guò)CT成像實(shí)現(xiàn)腫瘤部位可視化。細(xì)胞和體內(nèi)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),與單一放療或化療方法相比,BNTs/DOX介導(dǎo)的放化療多模態(tài)治療顯著提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS水平并損傷細(xì)胞核內(nèi)DNA,最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。此外,TEM和排泄研究結(jié)果表明,BNTs在腫瘤酸性環(huán)境中響應(yīng)解體為BNCs,隨后通過(guò)腎臟途徑隨尿液排出體外。細(xì)胞和體內(nèi)研究結(jié)果均驗(yàn)證,BNTs具備良好的生物相容性。本論文通過(guò)化學(xué)合成和藥劑學(xué)手段分別以超小鉑納米簇為金屬抗腫瘤納米材料,以碳酸氧鉍納米簇為金屬可視化抗腫瘤納米材料,構(gòu)建一系列腫瘤酸性環(huán)境響應(yīng)放大治療功能,并且有效降低對(duì)正常組織毒副作用的高效、安全的響應(yīng)型抗腫瘤納米藥物。本論文將為設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)在腫瘤部位選擇性激活抗腫瘤活性,同時(shí)對(duì)機(jī)體安全、無(wú)毒的智能型抗腫瘤納米藥物遞送系統(tǒng)提供思路和可行性方案。
【圖文】：

得飛速發(fā)展。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體（Ｄｏｘｉｌ）和白蛋白納米顆粒結(jié)合紫杉醇（Ａｂｒａｘａｎｅ）逡逑分別于１９９５和２００５年率先被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Ｆｏｏｄ邋ａｎｄ邋Ｄｒｕｇ逡逑Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，邋ＦＤＡ）批準(zhǔn)為抗腫瘤納米藥物［３］（圖１．１）。隨著近幾十年的飛速逡逑發(fā)展，目前抗腫瘤藥物的納米載體主要有聚合物載體、脂質(zhì)載體和無(wú)機(jī)載體等［４，５］。逡逑抗腫瘤納米藥物遞送系統(tǒng)可以改善藥物的穩(wěn)定性、水溶性和體內(nèi)半衰期等，提高藥逡逑物治療效果，減少藥物不良反應(yīng)，且具備能夠遞逕ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ和蛋白逡逑質(zhì)等生物大分子藥物的優(yōu)勢(shì)。逡逑抗腫瘤納米藥物遞送系統(tǒng)的表面性質(zhì)對(duì)其體內(nèi)循環(huán)和遞送行為至關(guān)重要。聚逡逑乙二醇（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ，ＰＥＧ）修飾是納米藥物表面修飾的常規(guī)手段。修飾在逡逑表面的ＰＥＧ長(zhǎng)鏈能夠延長(zhǎng)納米藥物的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，有助于通過(guò)腫瘤高通透性和逡逑滯留（Ｅｎｈａｎｃｅｄｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙａｎｄｒｅｔｅｎｔｉｏｎ，ＥＰＲ）效應(yīng)，經(jīng)過(guò)病變血管間隙滲透到逡逑腫瘤組織，，即被動(dòng)靶向腫瘤［６，７］。表面修飾葉酸、多肽等腫瘤主動(dòng)靶向配體后，有逡逑助于實(shí)現(xiàn)針對(duì)腫瘤組織、細(xì)胞乃至分子層面的主動(dòng)靶向遞送［８－１（）］。但是肝脾的巨噬逡逑細(xì)胞仍會(huì)吞噬大量外來(lái)納米藥物

小尺寸鉑類(lèi)納米材料會(huì)被氧化溶蝕并釋放出鉑離子（ｐｔ２＋）；推測(cè)Ｐｔ２＋與順鉑分子的逡逑藥理機(jī)制相近，即進(jìn)入細(xì)胞核后與ＤＮＡ結(jié)合并形成ＤＮＡ－Ｐｔ加合物，導(dǎo)致ＤＮＡ逡逑復(fù)制轉(zhuǎn)錄出現(xiàn)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡［３６］（圖１．２）。逡逑？邋ＲＮＣ￥逡逑？邐？逡逑＃邋Ｅ了￥邋

本文編號(hào)：2596398