【摘要】：骨肉瘤也稱成骨肉瘤,是骨惡性腫瘤中最常見的一種,好發(fā)于10-30歲的青少年,但任何年齡都有可能發(fā)生。由于其對(duì)化療藥不敏感、易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā),使得骨肉瘤患者的生存率普遍較低,目前沒有有效的靶向藥物。因此,尋找治療骨肉瘤的靶點(diǎn)和相應(yīng)的治療藥物已成為當(dāng)務(wù)之急。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)新型二氨基酯類化合物L(fēng)R4具有良好的抗腫瘤活性,對(duì)已測(cè)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的IC_(50)值均在百納摩爾級(jí)別或微摩爾級(jí)別,其中LR4對(duì)骨肉瘤細(xì)胞SJSA-1的活性最好,IC_(50)值為67.9 nM,可誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞(SJSA-1)凋亡,引起細(xì)胞線粒體膜電位下降和ATP生成水平降低,抑制NF-κB通路的激活和AKT蛋白的激活。因此我們進(jìn)一步測(cè)定了LR4對(duì)SJSA-1細(xì)胞荷瘤小鼠的體內(nèi)抑制活性,發(fā)現(xiàn)LR4有一定的體內(nèi)抗腫瘤活性。同時(shí),選擇了兩種骨肉瘤細(xì)胞作為研究對(duì)象,進(jìn)一步在體內(nèi)外檢測(cè)LR4的抗骨肉瘤活性,再通過(guò)分子生物學(xué)手段初步研究LR4發(fā)揮作用的分子機(jī)制。結(jié)果顯示LR4在Caspase抑制劑Z-VAD-FMK存在下仍能誘導(dǎo)凋亡,能上調(diào)AIF的表達(dá),促進(jìn)AIF進(jìn)入細(xì)胞核,并能上調(diào)p53,但在與XIAP的相互作用上兩種骨肉瘤細(xì)胞表現(xiàn)出相反的結(jié)果,因此LR4能誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞發(fā)揮與AIF相關(guān)的Caspase非依賴性程序性細(xì)胞死亡,但兩種細(xì)胞的機(jī)制可能不同,還有待深入研究。mRNA測(cè)序結(jié)果顯示LR4改變了PI3K-AKT、VEGF、MAPK、IL-17和TNF等信號(hào)通路相關(guān)蛋白mRNA的表達(dá),這些通路的異�？赡芘cLR4的抗骨肉瘤活性有關(guān)。本論文證實(shí)了新型二氨基酯類化合物L(fēng)R4通過(guò)Caspase非依賴的程序性死亡途徑發(fā)揮抗骨肉瘤作用,具有一定的體內(nèi)外活性,其衍生物有望成為新的抗骨肉瘤先導(dǎo)化合物。以該化合物為探針有望發(fā)現(xiàn)新的抗骨肉瘤作用靶點(diǎn),為開發(fā)骨肉瘤治療的靶向藥物提供新思路。
【圖文】：

華東師范大學(xué)碩士學(xué)位論文制劑如 AZD8055，在骨肉瘤移植瘤試驗(yàn)中表現(xiàn)出較弱的抗腫瘤活性[34]；3、奧羅拉激酶抑制劑如第二代奧羅拉激酶抑制劑 MLN8237在骨肉瘤異種移植瘤模型上有顯著療效[35]，但臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行結(jié)果未知。此外，骨肉瘤的新靶點(diǎn)和治療方案還有 NF-κB 配體 RANKL、PD-1/PD-L1和葉酸抑制劑等，但均處于實(shí)驗(yàn)研究階段[18]。

8圖 1.2 內(nèi)源性和外源性細(xì)胞凋亡途徑[36]Caspase 非依賴程序性死亡機(jī)制哺乳動(dòng)物中，一些早期凋亡和細(xì)胞壞死途徑是不需要激活 Caspas徑主要集中于線粒體里上。Caspase非依賴的程序性死亡（Caspandent Programmed Cell Death，，CI-PCD）同 Caspase 依賴的程序性死ase-dependent Programmed Cell Death，CD-PCD）均屬于細(xì)胞程序rammed Cell Death，PCD）。最早發(fā)現(xiàn) Caspase非依賴的程序性死等人，其發(fā)現(xiàn)抑制了 Jueket 細(xì)胞中 Caspase 的活性，卻無(wú)法消除過(guò)
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R96

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本文編號(hào)：2595924