【摘要】：目的:乳腺癌的多藥耐藥和轉(zhuǎn)移是乳腺癌治療失敗的主要原因。傳統(tǒng)的化學(xué)治療,存在藥物毒副作用明顯,藥物在腫瘤部位富集量低等問題。本文擬基于分子經(jīng)濟(jì)策略構(gòu)建一種膠束體系,為納米藥物的構(gòu)建提供創(chuàng)新思路,同時(shí)充分利用體系中每種分子的活性作用,達(dá)到增強(qiáng)納米藥物在腫瘤部位富集,抑制乳腺癌細(xì)胞多藥耐藥,以及抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移的目的。方法:以一氧化氮供體(TPGS-NO)作為載體實(shí)現(xiàn)對阿霉素-阿杜丁(DOX-ADD)前藥的包被,通過薄膜水化法制備DOX-ADD@TPGS-NO膠束體系,利用高效液相色譜和酶聯(lián)免疫檢測儀研究其pH和還原雙重敏感響應(yīng)釋放藥物的特性。以敏感和耐藥的乳腺癌細(xì)胞MCF7和MCF7/ADR作為細(xì)胞模型,利用激光共聚焦顯微鏡和流式細(xì)胞術(shù)研究DOX-ADD@TPGS-NO膠束對改善耐藥細(xì)胞攝取藥物的影響,用MTT法測定膠束的細(xì)胞毒性作用,并進(jìn)一步研究膠束抑制多藥耐藥的相關(guān)機(jī)制。利用小動物活體成像儀研究一氧化氮供體對納米藥物在腫瘤部位遞送和富集的影響。建立4T1乳腺癌皮下和原位轉(zhuǎn)移腫瘤模型,考察DOX-ADD@TPGS-NO膠束抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的藥效學(xué)作用。結(jié)果:DOX-ADD@TPGS-NO膠束體系制備方法簡單,粒徑小,分散性良好,藥物包封率高達(dá)90.3±3.2%,能夠很好的實(shí)現(xiàn)pH和還原雙重敏感響應(yīng)的藥物釋放。該膠束體系能增強(qiáng)耐藥細(xì)胞MCF7/ADR對藥物的攝取,抑制MCF7/ADR對游離DOX藥物的耐藥,其耐藥機(jī)制主要是TPGS和ADD誘導(dǎo)線粒體功能紊亂的協(xié)同作用。在體內(nèi)生物分布實(shí)驗(yàn)中,一氧化氮供體能夠顯著地促進(jìn)膠束在腫瘤部位富集。在乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型中,DOX-ADD@TPGS-NO膠束減少腫瘤在肺部組織表面和內(nèi)部的轉(zhuǎn)移,抑制轉(zhuǎn)移效果明顯。結(jié)論:DOX-ADD@TPGS-NO膠束體系的構(gòu)建是基于分子經(jīng)濟(jì)策略,主要體在以下三個(gè)方面:(1)該膠束的制備方法簡單,快速易得,省時(shí)省力;(2)該膠束具有很高的藥物包封率,提高原料利用率,有利于節(jié)省原料;(3)該膠束可實(shí)現(xiàn)pH和還原雙重敏感響應(yīng)釋放DOX、ADD、NO和TPGS,這幾種物質(zhì)均可發(fā)揮一定的活性作用,簡單的原料組成有望實(shí)現(xiàn)更好的療效。該膠束體系中一氧化氮供體顯著促進(jìn)膠束在腫瘤部位的遞送和富集。DOX-ADD@TPGS-NO膠束具有抑制腫瘤多藥耐藥和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的潛能。此膠束體系的構(gòu)建豐富和拓展一氧化氮供體的應(yīng)用,可為納米藥物的設(shè)計(jì)和構(gòu)建提供創(chuàng)新思路。
【圖文】：

華 中 科 技 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 論 文體系是通過薄膜水化法制備。選用藥物敏感的MCF7和耐藥的MCF7/細(xì)胞，研究 DOX-ADD@TPGS-NO 膠束促進(jìn)細(xì)胞攝取和增強(qiáng)細(xì)胞毒進(jìn)一步研究膠束體系克服多藥耐藥的相關(guān)機(jī)制。通過藥物代謝動力學(xué)分布實(shí)驗(yàn)，分別評估膠束在體內(nèi)的循環(huán)代謝過程，，以及在腫瘤部位遞況。DOX-ADD@TPGS-NO 膠束在抑制皮下腫瘤生長和肺轉(zhuǎn)移方面具力。綜上所述，DOX-ADD@TPGS-NO 膠束延伸和豐富一氧化氮供體納米藥物設(shè)計(jì)和構(gòu)建提供創(chuàng)新思路，同時(shí)也為癌癥的臨床治療研究貢的治療策略。

圖 1.1 DOX-ADD 和 TPGS-NO 結(jié)構(gòu)式。Figure 1.1 The structures of DOX-ADD conjugate (DOX-ADD) and TPGSbased NO donor (TPGS-NO)..4 DOX-ADD@TPGS-NO 膠束的表征4.1 DOX-ADD@TPGS-NO 膠束的粒徑測定按照上述方法制備得到 DOX-ADD@TPGS-NO 膠束，吸取 200 μL 膠束溶液粒度皿中，用粒度儀測定膠束的粒徑。4.2 DOX-ADD@TPGS-NO 膠束的形貌觀察將制備好的膠束溶液稀釋為 1 mg/mL，吸取 10 μL 滴在銅網(wǎng)上，過夜揮干，用透射電子顯微鏡觀察其形貌。4.3 DOX-ADD@TPGS-NO 膠束的穩(wěn)定性考察
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R96

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2595688