【摘要】：奧扎格雷是一種血栓素A_2(TXA_2)合成酶抑制劑,可以通過抑制血小板聚集,擴(kuò)張血管,有效抑制腦血栓的形成,被批準(zhǔn)用于治療心腦血管疾病。丹皮酚容易透過血腦屏障,可以通過抗炎和抗氧化的作用減少栓塞,從而改善血液循環(huán)。目的:為尋找更好的抗血小板聚集、治療血栓的藥物,以預(yù)防或治療血小板聚集引起的心腦血管疾病,本課題以丹皮酚與奧扎格雷為前藥設(shè)計(jì)合成丹皮酚-奧扎格雷偶聯(lián)物(paeonol-ozagrel conjugate,POC),為了延長POC在體內(nèi)的作用時(shí)間,制備POC的PEG化脂質(zhì)體(POC-PLs)及普通脂質(zhì)體(POC-NLs)。方法:(1)本課題采用藥物拼合的原理將奧扎格雷與丹皮酚以酯鍵的方式進(jìn)行拼合,設(shè)計(jì)合成了偶聯(lián)物POC。通過~1H NMR、~(13)C NMR、質(zhì)譜對產(chǎn)物進(jìn)行鑒定,確定產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu),并測定POC的熔點(diǎn)、吸收波長、溶解度及l(fā)gP值等基本性質(zhì)。(2)采用乙醇注入法制備POC-NLs及POC-PLs,并用單因素考察結(jié)合正交設(shè)計(jì)優(yōu)化該脂質(zhì)體的制備處方及工藝。采用超濾離心法結(jié)合HPLC法進(jìn)行測定脂質(zhì)體的包封率,納米激光粒度儀測定粒徑、多分散系數(shù)及電位值,透析電鏡觀察脂質(zhì)體形態(tài),體外釋放對藥物在釋放介質(zhì)中的釋放性能包括釋放度和釋放曲線進(jìn)行測定,MTT法對POC原料藥、POC-NLs及POC-PLs的安全性進(jìn)行初步判斷了解。(3)建立POC體內(nèi)全血的分析方法,確立了以乙腈沉淀蛋白作為全血生物樣品的前處理方法,采用LC-MS/MS法測定全血生物樣品中POC含量,采用尾靜脈給藥的方式,對POC原料藥、POC-NLs和POC-PLs在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行研究。結(jié)果:(1)通過~1H NMR、~(13)C NMR、質(zhì)譜對產(chǎn)物進(jìn)行鑒定,確證了化合物POC的結(jié)構(gòu),通過實(shí)驗(yàn)測定POC易溶于甲醇、乙醇,微溶于乙酸乙酯,難溶于水,熔點(diǎn)為74-76℃,最大吸收波長為280 nm,在飽和正辛烷-磷酸鹽體系中的lgP值為2.66。(2)根據(jù)單因素及正交實(shí)驗(yàn)確認(rèn)了POC-NLs和POC-PLs兩種脂質(zhì)體的處方和工藝,最優(yōu)處方和工藝下POC-NLs最優(yōu)POC-PLs的包封率大于95%,POC-NLs的平均粒徑在100 nm左右,平均Zeta電位-15 mV左右,外觀圓整;POC-PLs的包封率大于95%,平均粒徑在50 nm左右,平均Zeta電位-28 mV左右,穩(wěn)定性較好。POC原料藥在體外3 h時(shí)累積釋放率達(dá)到89.50%,POC-NLs在48 h累積釋放率為84.75%,而POC-PLs在48h僅達(dá)到72.28%。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明當(dāng)POC濃度小于80μg·mL~(-1)時(shí),POC原料藥、POC-NLs及POC-PLs對PC12細(xì)胞無毒性作用,隨著濃度升高,POC對PC12產(chǎn)生毒性作用,且POC-PLs的毒性作用高于POC-PLs與POC原料藥。尾靜脈給藥后POC-PLs的t_(1"2)較POC-NLs組提高了1.99倍,較原藥組提高了5.46倍。結(jié)論:綜上所述,本文通過拼合原理合成了一種新的化合物POC,并通過乙醇注入法合成了POC-NLs和POC-PLs兩種脂質(zhì)體,對制劑的體外質(zhì)量評價(jià)表明兩種制劑均符合要求,體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明,POC-PLs較POC-NLs具有更加明顯的緩釋效果,有助于延長POC在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。
【圖文】：

圖 1-1 奧扎格雷酰氯的合成路線Fig. 1-1 Synthetic route of Ozagrel chloride加 75mL 二氯甲烷于三頸燒瓶中，將 6.84 g 的奧扎格雷置于 60 mL C溶液中并攪拌混合，加入 5 滴 N,N-二甲基甲酰胺（DMF），置于油浴中，35℃，轉(zhuǎn)速 550 rpm。攪拌下滴加氯化亞砜（SOCl2）15 mL 在 CH2Cl2(3中的溶液，約半小時(shí)滴完，滴完后，外溫加熱至 77℃，回流 2.5 h，取反應(yīng)于甲醇中用薄層色譜法點(diǎn)樣進(jìn)行成分分析。將反應(yīng)液減壓蒸干除去 SOCH2Cl2，殘余物加 CH2Cl2(20 mL)打漿，抽濾，得淡黃色固體，收率 88.5

圖 1-2 POC 的合成路線Fig. 1-2 Synthetic route of POC將 3.67 g 丹皮酚與 CH2Cl2(60 mL)、三乙胺（7.5 mL）溶液混合加入燒瓶冰浴。緩慢滴加打漿后奧扎格雷酰氯反應(yīng)液，約 10 min 滴加完畢，溫度調(diào)為 3繼續(xù)反應(yīng) 2.5 h，薄層色譜法點(diǎn)樣進(jìn)行成分分析。反應(yīng)液加 200 mL 水洗，分觀察到下層為淺棕色液體，，放出下層液，水相用二氯甲烷萃取 3 次，有機(jī)相水硫酸鈉干燥。過濾后在 35℃下減壓旋蒸反應(yīng)物，得到黃棕色油狀液體。棕色油狀液體拌樣，硅膠干法裝柱，乙酸乙酯作為洗脫液洗脫得到淡黃色固產(chǎn)率為 27.2%。2.2 結(jié)構(gòu)的表征2.2.1 質(zhì)譜
【學(xué)位授予單位】：安徽中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943;R96

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本文編號：2594018