【摘要】：惡性腫瘤是造成我國(guó)居民死亡的主要原因之一,早發(fā)現(xiàn)、早治療是提高腫瘤治療指數(shù)、延長(zhǎng)患者生存期的關(guān)鍵。納米技術(shù)的快速發(fā)展,為腫瘤的早期診斷和有效治療提供了一種有效的手段。鐵凋亡(Ferroptosis)作為一種新型鐵依賴(lài)的、能夠有效殺滅腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞死亡通路,近年來(lái)受到了各國(guó)科研工作者的廣泛關(guān)注。當(dāng)鐵基納米材料被腫瘤細(xì)胞攝取后,可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放鐵離子,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)鐵離子濃度升高從而進(jìn)一步提高細(xì)胞內(nèi)芬頓反應(yīng)(Fenton reaction)效率,進(jìn)而提高細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS,Reactive oxygen species)水平和細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)氧化水平,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。最新的研究發(fā)現(xiàn),除了鐵基納米材料可以通過(guò)提高胞內(nèi)鐵離子濃度而引起鐵凋亡之外,通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(GPX4)的活性,也能夠增加細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化水平,最終引起細(xì)胞鐵凋亡。這為設(shè)計(jì)構(gòu)建其它非鐵基納米材料作為鐵凋亡誘導(dǎo)劑的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。本論文中,我們首先設(shè)計(jì)并合成了精氨酸修飾的硅酸錳納米囊泡(AMSNs,arginine-rich manganese silicate nanobubbles),通過(guò)透射電子顯微鏡(TEM)、X射線光電子能譜(XPS)、X射線衍射儀(XRD)、能量色散X射線光譜儀(EDX)等手段對(duì)AMSNs的結(jié)構(gòu)形態(tài)以及組成進(jìn)行表征;通過(guò)紫外分光光度計(jì)(UV-vis)、紅外光譜儀(FTIR)和熱重分析儀(TGA)等對(duì)AMSNs表面的修飾進(jìn)行表征;通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射分析儀和zeta電位分析儀對(duì)AMSNs的水力半徑和表面電位進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示AMSNs為中空囊泡狀,每個(gè)單獨(dú)的納米泡粒徑在6± 1 nm左右,表面為Arg修飾。進(jìn)一步通過(guò)TEM、電感耦合等離子體質(zhì)譜(ICP-MS)等方法對(duì)AMSNs的穩(wěn)定性及其腫瘤微環(huán)境降解的特性進(jìn)行考察。結(jié)果表明,AMSNs在正常生理環(huán)境條件下具有良好的穩(wěn)定性,在較低的pH和較高濃度的谷胱甘肽(GSH)條件下,AMSNs可以發(fā)生降解,釋放錳離子。在細(xì)胞水平對(duì)AMSNs的腫瘤細(xì)胞選擇性攝取進(jìn)行考察,結(jié)果顯示相比于正常肝細(xì)胞L02,肝癌細(xì)胞Huh7對(duì)AMSNs具有更高的攝取效率。進(jìn)一步對(duì)AMSNs的細(xì)胞攝取途徑進(jìn)行考察,結(jié)果表明,AMSNs主要通過(guò)內(nèi)涵體/溶酶體途徑被細(xì)胞內(nèi)吞。通過(guò)磁共振成像掃描儀(MRI)考察AMSNs的體內(nèi)外磁共振成像效果。結(jié)果顯示,在體外低pH和高GSH的條件下,AMSNs的弛豫效率(r1)從0.1573 mM-1 s-1(pH 7.4,GSH 0 mM)升高到 4.5865 mM-1 s-1(pH 5.0,GSH 10 mM)。同時(shí),體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,AMSNs具有良好的腫瘤磁共振造影效果,表明AMSNs可以作為良好的腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型T1增強(qiáng)磁共振造影劑。通過(guò)和實(shí)心的氧化錳納米粒(MnO)進(jìn)行對(duì)比,我們考察了 AMSNs囊泡狀結(jié)構(gòu)在消耗GSH方面的優(yōu)勢(shì),并對(duì)AMSNs引起鐵凋亡的機(jī)制進(jìn)行考察。結(jié)果顯示,AMSNs比MnO具有更高的GSH消耗效率,同時(shí)也展示出更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。通過(guò)加入多種抑制劑對(duì)AMSNs引起細(xì)胞死亡的機(jī)制進(jìn)行考察,結(jié)果顯示,AMSNs主要通過(guò)鐵凋亡的通路引起細(xì)胞死亡。AMSNs可以高效消耗細(xì)胞內(nèi)的GSH,從而抑制GPX4的活性,使得細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)氧化水平增高,最終引起細(xì)胞鐵凋亡。另外,AMSNs可以通過(guò)靜電作用和配位作用負(fù)載小分子藥物阿霉素(DOX)。在腫瘤微環(huán)境中,AMSNs的降解會(huì)加速DOX的釋放,用于抗腫瘤治療。體外實(shí)驗(yàn)表明非載藥的AMSNs本身具有良好的抗腫瘤效果,而聯(lián)合使用DOX,可以進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。體內(nèi)研究結(jié)果表明,與空白對(duì)照PBS組及DOX小分子藥物組相比,尾靜脈注射AMSNs和AMSNs/DOX后,能顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng),腫瘤體積明顯減小,同時(shí)AMSNs/DOX能夠明顯降低游離DOX的心臟和肝臟毒性。另外,體內(nèi)生物安全性考察結(jié)果顯示,AMSNs可以通過(guò)糞便和尿液排出體外,并不會(huì)在體內(nèi)累積產(chǎn)生長(zhǎng)期毒性,表明AMSNs具有良好的生物安全性。綜上,本論文設(shè)計(jì)合成的AMSNs可以高效的消耗腫瘤細(xì)胞內(nèi)的GSH,從而抑制GPX4的活性,升高細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)氧化水平,最終引起腫瘤細(xì)胞鐵凋亡。AMSNs在腫瘤微環(huán)境中降解釋放的錳離子可以提高腫瘤部位水分子的弛豫效率(r1),使其具有作為腫瘤的T1磁共振成像造影劑的潛力。同時(shí),腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的藥物可控性釋放可用于腫瘤化療,從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)可控的可視化治療效果。另外,通過(guò)GSH消耗引起鐵凋亡的機(jī)制可以為未來(lái)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)更多的腫瘤可視化治療藥物提供新的理論基礎(chǔ)、實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和設(shè)計(jì)思路。
【圖文】：

達(dá)８１０萬(wàn)人次。在新增癌癥病人中，亞洲地區(qū)占全球的４８．４％，而死亡病例占比卻逡逑高達(dá)５７．３％。另外，在新增和死亡病例中，中國(guó)的癌癥病人數(shù)量幾乎占到了整個(gè)亞逡逑洲總數(shù)的一半（圖１．１）邋［１］。逡逑Ｂｏｔｈ邋ｓｅｘｅｓ逡逑Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ邐Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ逡逑＂＇ａ％邐＾邐Ａｍｅｒｉｃａｓ逡逑Ｅｏｓｔｏｒｎ邐Ｍｉｄｄｌｅ邋Ｅａｓ！？ｍ邐１４邋４％逡逑ｆ邐一二逡逑—邋２１．０％邋▲逡逑Ｗｅｙｅ，ｎ邋１．４％逡逑１８．１邋ｍｉｌｌｉｏｎ邐９．６邋ｍｉｌｌｉｏｎ逡逑ｎｅｗ邋ｃａｓｅｓ邐ｄｅａｔｈｓ逡逑圖１．１邋２０１８年世界各地男女腫瘤發(fā)生病例和死亡人數(shù)分布情況餅狀圖［１］。逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．１邋Ｐｉｅ邋ｃｈａｒｔｓ邋ｐｒｅｓｅｎｔ邋ｔｈｅ邋ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｃａｓｅｓ邋ａｎｄ邋ｄｅａｔｈｓ邋ｂｙ邋ｗｏｒｌｄ邋ａｒｅａ邋ｉｎ邋２０１８逡逑ｆｏｒ邋ｂｏｔｈ邋ｓｅｘｅｓ［ｌ］．逡逑２０１８年２月，國(guó)家癌癥中心發(fā)布了我國(guó)最新的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)［２］。數(shù)據(jù)顯示，逡逑１逡逑

護(hù)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)及功能使其不受脂質(zhì)過(guò)氧化物的干擾而損害。因此，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的逡逑ＧＳＨ被消耗以后，ＧＰＸ４的活性則會(huì)被抑制，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)氧化水平會(huì)隨之升高從逡逑而引起鐵凋亡（圖１．３）邋［４２４４］。目前基于這條新的鐵凋亡通路，通過(guò)設(shè)計(jì)抑制ＧＰＸ４逡逑酶活性從而引起鐵凋亡的策略得到了廣大科研工作者的關(guān)注，主要包括一些小分逡逑子藥物（如ｅｒａｓｔｉｎ，ｓｏｒａｆｅｎｉｂ，，邋ＲＳＬ３等）、基因轉(zhuǎn)染技術(shù)以及基因敲除技術(shù)等［４２＇４５４７］。逡逑５逡逑
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R914;R96

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 新型;;復(fù)雜空心結(jié)構(gòu)的可控合成及其在能源儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用[J];化工新型材料;2017年07期

2 付伯艷;謝漢文;;氧化亞錫晶體的可控合成研究進(jìn)展[J];廣州化工;2016年09期

3 高立波;張強(qiáng);李俊漾;海振銀;徐宏妍;薛晨陽(yáng);;不同形貌四氧化三鈷可控合成進(jìn)展研究[J];化工新型材料;2014年01期

4 陳志范;趙宏濱;張久俊;徐甲強(qiáng);;銥鎳納米顆粒修飾的花狀鈷酸鎳:其可控合成以及對(duì)于氧析出反應(yīng)的電化學(xué)活性增強(qiáng)(英文)[J];Science China Materials;2017年02期

5 顧忠偉;;肽類(lèi)樹(shù)狀大分子的可控合成、選擇性功能化與生物醫(yī)學(xué)功能構(gòu)筑[J];中國(guó)材料進(jìn)展;2015年03期

6 湯睿;李平;;分級(jí)結(jié)構(gòu)納米氧化鋁的可控合成及應(yīng)用[J];化學(xué)進(jìn)展;2012年Z1期

7 高唐;姜光臨;趙婷;胡亭釔;;非球形中空銅的硫化物可控合成及其催化性能研究[J];南方農(nóng)機(jī);2018年17期

8 朱清;周幸福;;不同形貌的TiO_2微球可控合成與機(jī)理研究[J];化工新型材料;2017年08期

9 楊曉燕;郭惠蓉;張廣維;李盛彪;賴(lài)文勇;黃維;;催化轉(zhuǎn)移縮聚在可控合成共軛聚合物中的應(yīng)用[J];高分子學(xué)報(bào);2014年05期

10 盧雪峰;李奇;馮錦先;方萍萍;盧錫洪;劉鵬;李高仁;童葉翔;;納米材料在超級(jí)電容器領(lǐng)域的有效設(shè)計(jì)與可控合成[J];中國(guó)科學(xué):化學(xué);2014年08期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 龐樹(shù)峰;賈亞偉;;在凝膠中實(shí)現(xiàn)不同形狀的納米金的可控合成[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第二十五屆學(xué)術(shù)年會(huì)論文摘要集（上冊(cè)）[C];2006年

2 徐正;;有機(jī)微納米結(jié)構(gòu)的可控合成和性能[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第26屆學(xué)術(shù)年會(huì)納米化學(xué)分會(huì)場(chǎng)論文集[C];2008年

3 胡海良;劉陽(yáng);康振輝;;多酸基金屬-有機(jī)簇合物的可控合成[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第28屆學(xué)術(shù)年會(huì)第8分會(huì)場(chǎng)摘要集[C];2012年

4 袁金穎;隋曉鋒;李上富;袁偉忠;范海林;康燕;蔡志楠;;新型纖維素基梳形共聚物的可控合成與性能研究[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第26屆學(xué)術(shù)年會(huì)功能高分子科學(xué)前沿分會(huì)場(chǎng)論文集[C];2008年

5 王祖民;齊健;于然波;;金/氧化鈰納米管的可控合成及催化氧化性能研究[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第30屆學(xué)術(shù)年會(huì)摘要集-第八分會(huì)：稀土材料化學(xué)及應(yīng)用[C];2016年

6 陳風(fēng)華;馬玉榮;齊利民;;水溶液中鳥(niǎo)嘌呤晶體的可控合成[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第30屆學(xué)術(shù)年會(huì)摘要集-第七分會(huì)：無(wú)機(jī)化學(xué)前沿[C];2016年

7 呂建平;邱龍臻;瞿保鈞;;不同形貌納米氫氧化鎂的可控合成及其應(yīng)用[A];納米材料和技術(shù)應(yīng)用進(jìn)展——全國(guó)第三屆納米材料和技術(shù)應(yīng)用會(huì)議論文集（上卷）[C];2003年

8 黃小勇;;稀土上轉(zhuǎn)換納米晶可控合成與光譜調(diào)控[A];中國(guó)稀土學(xué)會(huì)2017學(xué)術(shù)年會(huì)摘要集[C];2017年

9 王春剛;劉海艷;;可控合成兼具熒光和磁性的核殼和蛋黃-蛋殼結(jié)構(gòu)納米粒子及在生物成像中的應(yīng)用[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第28屆學(xué)術(shù)年會(huì)第12分會(huì)場(chǎng)摘要集[C];2012年

10 周光敏;;形貌及孔結(jié)構(gòu)可控合成互連孔碳球作為高性能鋰離子電池負(fù)極材料[A];2011中國(guó)材料研討會(huì)論文摘要集[C];2011年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前1條

1 李梅;山西煤化所納米碳化硅煤潔凈轉(zhuǎn)化成果獲獎(jiǎng)[N];中國(guó)化工報(bào);2008年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 耿洪波;納米結(jié)構(gòu)氧化物以及硫化物鋰離子電池負(fù)極材料的可控合成[D];蘇州大學(xué);2017年

2 何昕;Ⅺ族金屬簇合物的可控合成、性能及反應(yīng)轉(zhuǎn)化研究[D];清華大學(xué);2017年

3 方立城（Tommy Fang）;轉(zhuǎn)換型高分子分散劑的可控合成與應(yīng)用[D];清華大學(xué);2017年

4 葛婧捷;貴金屬原子精度的可控合成及其催化應(yīng)用[D];中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué);2018年

5 郁彩艷;高效率熒光碳點(diǎn)的可控合成及性能研究[D];華東師范大學(xué);2018年

6 毛俊杰;鉑、釕基納米晶的可控合成及其催化性能研究[D];清華大學(xué);2016年

7 張陽(yáng);基于過(guò)氧化鈦體系鈦基功能化材料的可控合成及其應(yīng)用[D];中國(guó)科學(xué)院研究生院（理化技術(shù)研究所）;2009年

8 張紅丹;水熱條件下銅的氧化物和硫化物形貌的可控合成及其催化性質(zhì)的研究[D];吉林大學(xué);2016年

9 陸偉紅;含硒醚“動(dòng)態(tài)”交聯(lián)聚合物的可控合成及其應(yīng)用研究[D];蘇州大學(xué);2017年

10 廉剛;溫和條件下立方氮化硼的可控合成方法探索[D];山東大學(xué);2010年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 孫毅;單斜/四方相納米氧化鋯可控合成及其性能研究[D];黑龍江大學(xué);2013年

2 盧紹祥;磷化鎳的可控合成及其加氫脫氯性能研究[D];東南大學(xué);2018年

3 王帥飛;中空囊泡狀納米藥物的可控合成及其腫瘤可視化治療的應(yīng)用研究[D];浙江大學(xué);2019年

4 朱付萍;鉍摻雜近紅外發(fā)光材料的可控合成及光學(xué)性能研究[D];上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué);2018年

5 劉志芬;酶催化用于高分子的可控合成及生物點(diǎn)擊修飾[D];上海大學(xué);2018年

6 焦光華;過(guò)渡金屬磷化合物的可控合成及其儲(chǔ)鋰性能研究[D];蘇州大學(xué);2018年

7 郝慧;金銀雙金屬納米結(jié)構(gòu)的可控合成以及表面增強(qiáng)拉曼散射性能研究[D];溫州大學(xué);2018年

8 蘭華;磷酸鈮的可控合成及其作為儲(chǔ)能材料的研究[D];寧波大學(xué);2018年

9 陳賽賽;二元金/銀基納米材料的可控合成及其在表面增強(qiáng)拉曼散射方面應(yīng)用研究[D];浙江師范大學(xué);2018年

10 鄭玉琳;新型Cu-基雜化納米電催化劑的可控合成及其性能研究[D];南京師范大學(xué);2015年

本文編號(hào)：2591440