【摘要】：目的:采用納米脂質(zhì)載體藥物傳遞技術(shù),設(shè)計(jì)、優(yōu)化并制備非諾貝特納米脂質(zhì)載體混懸液,并凍干固化以提高穩(wěn)定性。通過系統(tǒng)的臨床前體內(nèi)外評價(jià)方法,評價(jià)納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體載藥系統(tǒng),對于提高非諾貝特這一難溶性藥物口服生物利用度的可行性和優(yōu)勢,完成臨床前概念證實(shí)研究。方法:首先基于模型藥非諾貝特特殊的理化性質(zhì)進(jìn)行溶解度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性的處方前評估與測定,建立用于測定藥物含量及其制劑包封率的HPLC測定方法。在此基礎(chǔ)上采用單因素試驗(yàn)設(shè)計(jì),熱熔超聲分散法制備非諾貝特納米脂質(zhì)載體混懸液,并以非諾貝特納米脂質(zhì)載體混懸液的外觀、粒徑、多分散系數(shù)和穩(wěn)定性等作為主要評價(jià)指標(biāo),進(jìn)行懸液處方的篩選;通過考察制備過程中,超聲分散法各參數(shù)對于懸液粒徑的影響,進(jìn)行懸液的工藝優(yōu)化。然后采用添加保護(hù)劑海藻糖冷凍干燥的方法對混懸液進(jìn)行固化,灌裝膠囊并測定其體外溶出度,評價(jià)納米脂質(zhì)載體劑型對藥物溶出的影響;采用動(dòng)態(tài)光散射法和透射電鏡對非諾貝特納米脂質(zhì)載體混懸液的粒徑、多分散系數(shù)、Zeta電位及粒子形態(tài)進(jìn)行測定;采用傅里葉紅外光譜測定、差示量熱掃描檢測和X射線粉末衍射檢測,對納米脂質(zhì)載體凍干粉末中藥物的晶體狀態(tài)進(jìn)行研究。最后以自制非諾貝特混懸液為參比制劑,采用雄性SD大鼠口服給藥,對自制非諾貝特納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體混懸液進(jìn)行了生物利用度的對比研究。結(jié)果:通過單因素試驗(yàn)確定了非諾貝特納米脂質(zhì)載體混懸液的處方組成,最佳工藝為:稱取處方量FNB 50mg,山崳酸甘油酯350 mg、Capryol 90 150 mg、磷脂S100 50 mg分別加熱至80℃熔融、形成油相。另稱取吐溫80(3%)分別溶于雙蒸水15 m L中形成水相。油相和水相達(dá)到相同溫度后,高速攪拌條件下將油相倒入水相中攪拌15 min制成初乳。初乳以高速剪切機(jī)12000 rpm分散3 min后,通過探頭超聲700 W超聲10 min,冰水浴冷卻30 min即得非諾貝特納米脂質(zhì)載體。所得到的非諾貝特納米脂質(zhì)載體混懸液粒徑較小、分布均勻、電位穩(wěn)定,用于進(jìn)一步凍干固化的混懸液濃度為3.33 mg/ml,平均粒徑為119.2 nm,PdI為0.203;透射電鏡結(jié)果顯示,非諾貝特納米脂質(zhì)載體懸液呈球形均勻分布,無明顯晶體結(jié)構(gòu);以海藻糖作為凍干保護(hù)劑對混懸液進(jìn)行冷凍干燥固化,FTIR測定顯示非諾貝特與輔料未產(chǎn)生明顯的物理化學(xué)相互作用;DSC及X射線粉末衍射測定結(jié)果表明非諾貝特納米脂質(zhì)載體凍干樣品特征峰消失或減弱;掃描電鏡結(jié)果表明非諾貝特納米脂質(zhì)載體凍干樣品呈無定型狀態(tài),無明顯晶體結(jié)構(gòu)。采用《中國藥典》2015版四部第二法(加沉降籃)作為本品溶出方法,轉(zhuǎn)速設(shè)定為100 rpm,溶出介質(zhì)為1%SDS水溶液500 m L,非諾貝特納米脂質(zhì)載體較市售微粉化制劑和非諾貝特原料藥具有更快的溶出速率;建立了非諾貝特納米脂質(zhì)載體體外含量及溶出度的HPLC測定方法,方法學(xué)驗(yàn)證顯示,所建方法準(zhǔn)確,可快速對非諾貝特納米脂質(zhì)載體進(jìn)行質(zhì)量評價(jià);以雄性SD大鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,自制非諾貝特納米脂質(zhì)載體與自制非諾貝特混懸液的平均C_(max)分別為48.77μg/L和28.60μg/L,平均AUC(0-t)分別為487.16μg·h/L和380.39μg·h/L,非諾貝特納米脂質(zhì)載體與自制混懸液存在顯著差異,對生物利用度有較大提升。結(jié)論:制備出的3.33 mg/ml非諾貝特納米脂質(zhì)載體混懸液,實(shí)現(xiàn)了對非諾貝特的增溶作用,平均粒徑119.2 nm左右,帶負(fù)電荷且穩(wěn)定性較好;通過對懸液進(jìn)行凍干固化,制備得到非諾貝特納米脂質(zhì)載體凍干樣品,提高了藥物的溶解度及生物利用度,與自制非諾貝特混懸液相比AUC提高至1.28倍,C_(max)提高至1.7倍,T_(max)時(shí)間縮短,具有重要的臨床意義。綜上所述,采用納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體藥物遞送系統(tǒng)相關(guān)技術(shù)制備非諾貝特納米脂質(zhì)載體,制備工藝簡單、可操作性強(qiáng),能夠有效提高難溶性藥物非諾貝特的體外溶出度及口服生物利用度,有利于提升患者用藥順應(yīng)性,具有潛在的臨床應(yīng)用前景。
【圖文】：

軍事科學(xué)院碩士學(xué)位論文主要分為 3 種類型：缺陷型結(jié)構(gòu)，無定形結(jié)構(gòu)和多層結(jié)構(gòu)。在缺陷型結(jié)構(gòu)中，質(zhì)結(jié)晶被少量液體脂改變；而在無定型結(jié)構(gòu)中，脂質(zhì)基質(zhì)呈無定型的固體形態(tài)但非結(jié)晶狀態(tài)；而在多層結(jié)構(gòu)中，固體脂質(zhì)基質(zhì)含有微小的液體脂質(zhì)油相隔室NLCs 的組成和結(jié)構(gòu)能夠得到較高的載藥量，無序的脂質(zhì)基質(zhì)降低了藥物的突釋應(yīng)，改善了釋放特性，并且提高了儲(chǔ)存時(shí)的穩(wěn)定性，避免藥物的析出[34]。

圖 0-2 FNB 分子結(jié)構(gòu)式5. 課題設(shè)想FNB 油水分配系數(shù)達(dá)到 5，脂溶性極大，是研究脂類基質(zhì)相關(guān)載藥系統(tǒng)好模型藥物。以山崳酸甘油酯等為脂質(zhì)材料，，采用熱熔乳化超聲法制備非諾納米脂質(zhì)載體（FNB-NLCs），旨在利用納米脂質(zhì)載體相關(guān)技術(shù)，提升 FNB度，提高其體外溶出度，利用 NLCs 技術(shù)增溶促透的性質(zhì)，實(shí)現(xiàn) FNB 口服生用度的提高，以減少藥物用量，提升臨床病人的順應(yīng)性。也為后續(xù)性質(zhì)相似溶性藥物找到制劑研發(fā)的突破口。
【學(xué)位授予單位】：軍事科學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R943

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2590138