【摘要】：經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)結(jié)合了靶向化學(xué)療法的作用和動脈栓塞誘導(dǎo)的缺血性壞死的作用,具有低創(chuàng)傷、低風(fēng)險、副作用小和治療成功率高的特點(diǎn),成為中晚期原發(fā)性肝癌治療的首選療法。隨著TACE的發(fā)展,藥物洗脫微球(drug-eluting bead,DEB)成為研究熱點(diǎn)。海藻酸鈉(NaAlg)是一種天然陰離子多糖,其良好的生物相容性、廉價易得、加工方便性、凝膠特性等,使得其在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。海藻酸鈉凝膠微球具有良好的生物相容性、生物粘附性、無毒性和可降解性等,在臨床栓塞劑的應(yīng)用中具有廣闊的前景。靜電噴霧是一種僅涉及水相的操作簡單且環(huán)保的技術(shù),可通過操縱電噴霧參數(shù),如電壓和噴頭的尺寸等,控制形成的顆粒的粒徑和表面形貌,制備出一定粒徑范圍的微球。針對目前在海藻酸鈣(CaAlg)凝膠微球基礎(chǔ)研究方面的缺少以及在進(jìn)行化療栓塞時選取不同大小和性能的載藥海藻酸鈣栓塞微球方面缺少參考依據(jù),本文旨在彌補(bǔ)此方向研究的缺少和提供相關(guān)參考依據(jù)。本文基于靜電噴霧技術(shù)制備并用光學(xué)顯微鏡表征了各種不同粒徑和形貌的CaAlg微球,研究了電噴霧參數(shù),主要是電噴液NaAlg的型號(命名為126和128)、電噴液NaAlg的濃度、電噴液的進(jìn)樣速度、噴頭的尺寸以及電壓的變化與制備的海藻酸鈣微球粒徑及形貌的關(guān)系;并選擇一定粒度范圍的微球通過靜電吸附法負(fù)載抗癌藥物DOX(命名為DOX@CaAlg微球),用熒光分析儀測定吸附前后DOX溶液的濃度從而計算出微球吸附的藥物含量,研究其載藥行為;用直接釋藥法進(jìn)行體外藥物釋放并研究載藥微球的釋放行為;進(jìn)一步研究了空白CaAlg微球的生物相容性,DOX@CaAlg微球的細(xì)胞殺傷性以及CaAlg微球的滅菌工藝。研究結(jié)果如下:(1)CaAlg微球的制備和形貌表征結(jié)果表明,本法在一定電噴參數(shù)范圍內(nèi)制備的微球粒徑為130~1600μm。電噴液濃度適中(2%,2.5%(w/w))時形成的微球圓潤均勻,電噴液濃度過低易產(chǎn)生凸起和破碎的微球,電噴液濃度過高時在高電壓下會形成橢圓型微球。電噴液濃度相同時,126型電噴液NaAlg制備的微球比128型電噴液NaAlg制備的微球粒徑要小;電噴液NaAlg溶液的濃度越低(研究范圍在1%、1.5%、2%、2.5%和3%(w/w)時)、電噴液NaAlg溶液進(jìn)樣速度越快(研究范圍在0.5mL/h、1 mL/h、2 mL/h、4 mL/h、6 mL/h、10 mL/h、15 mL/h和20 mL/h時)、噴頭的尺寸越小(研究范圍在18G、22G、25G、28G和30G時),制備出來的微球粒徑越小;在電噴液NaAlg濃度適中情況下,低電壓區(qū)10 kV~16 kV制備的微球粒徑差異不大,過渡區(qū)18 kV~22 kV制備的微球粒徑差異大、不穩(wěn)定,高電壓區(qū)24 kV~30 kV制備的微球粒徑重新穩(wěn)定且變小。(2)CaAlg微球載藥行為的研究表明,在相同投藥量條件下,微球粒徑越小,載藥速率越快且最終包封率越高。探索的載藥效率最優(yōu)微球(粒徑180μm)在最佳投藥比例240 mg DOX/mL CaAlg微球時的最大載藥量為182 mg DOX/mL CaAlg微球,包封率為63%。(3)DOX@CaAlg微球釋放行為的研究表明,釋放介質(zhì)PBS的pH越低、載藥微球粒徑越小、載藥微球的電噴液NaAlg濃度越低,則載藥微球釋放藥物的速率越快且釋放總量越高。(4)生物相容性實(shí)驗結(jié)果表明空白CaAlg微球的生物相容性極好。(5)細(xì)胞殺傷性實(shí)驗結(jié)果表明DOX@CaAlg微球載藥量越高、微球粒徑越小、微球的電噴液NaAlg濃度越低,則對BEL-7402細(xì)胞殺傷性越強(qiáng)。(6)空白CaAlg微球的滅菌工藝研究表明滅菌前后微球的質(zhì)量差異不大,滅菌后微球的粒徑明顯變小。本論文的研究結(jié)果可為在進(jìn)行化療栓塞時選取不同大小和性能的載藥海藻酸鈣栓塞微球提供參考依據(jù),以適應(yīng)不同的栓塞需要,為載藥海藻酸鈣微球在化療栓塞領(lǐng)域的應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。
【圖文】：

圖1-1 展示了海藻酸鈉分子結(jié)構(gòu)式、海藻酸鈣凝膠微球形成機(jī)制以及藻酸鈣凝膠微球的蛋盒結(jié)構(gòu)。由于 NaAlg 的陰離子本質(zhì)，可用于結(jié)合陽離子電荷藥物如鹽酸阿霉素（DOX）等并控制其釋放，海藻酸鈉載藥微球作為新型緩控釋制劑的應(yīng)用受到越來越多的關(guān)注[26][27]。海藻酸鈉微球是指用海藻酸鈉載體包裹或吸附藥物、高分子或標(biāo)記物而制成的球形或類球形微粒。海藻酸鈉微球具有良好的生物相容性、生物粘附性、無抗原性、可降解特性和 pH 敏感性，可防止突釋，，粒徑適宜。海藻酸鈉微球血管栓塞劑（KMG）是由中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的由海藻酸鈉組成的栓塞劑。海藻酸鈉栓塞微球在臨床栓塞劑的應(yīng)用中具有廣闊的前景[28][29]。

通常微球直徑約為 50~500 μm[35][36]。用于藥物傳遞系統(tǒng)的制造微觀或納米顆粒的技術(shù)有乳化 - 蒸發(fā)法[37]，鹽析/乳化法[38][39][40]，納米沉淀法，離子凝膠化法，微流控技術(shù)[41]，復(fù)凝聚法和噴霧干燥法[42][43][44]，其中基于乳化的方法是最常用的。但這些方法在不同階段往往都有些繁雜和耗時。相比于也能獲得均勻微球的可控的微流控技術(shù)，電噴霧法操作更簡便且在相同時間段內(nèi)微球的產(chǎn)量要高 10 倍以上。電噴霧法具有一步合成的好處，可以通過調(diào)節(jié)電噴參數(shù)輕松地獲得各種形貌和尺寸的微球，該過程僅涉及水相，不涉及額外的表面活性劑，環(huán)保且操作簡單，可避免復(fù)雜的洗滌過程。電噴霧法對環(huán)境要求不高，在環(huán)境壓力和溫度下均可進(jìn)行，而這個特點(diǎn)對于超敏和熱敏功能材料來說至關(guān)重要。通過操縱電噴霧參數(shù)，如電壓和噴絲頭的尺寸等，可以輕易地控制顆粒的尺寸和表面形態(tài)，在良好有序的條件下形成單分散或近單分散的直徑范圍從納米級到微米級的均勻微球[45]。靜電噴霧法制備微球示意圖如圖 1-2 所示。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943

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本文編號：2589748