【摘要】：前列腺癌(Prostate Cancer, PCa),一種發(fā)生于中老年男性泌尿生殖系常見的惡性腫瘤,是死亡率居第二位的實體腫瘤。其發(fā)病機制尚無定論,但可以確定的是前列腺癌與雄激素及其雄激素受體(Androgen Receptor, AR)有密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn),在前列腺癌的各個階段,AR都有一定程度的表達,是前列腺癌治療的主要靶點。內(nèi)分泌治療是臨床治療晚期前列腺癌的主要方法,在前列腺癌治療早期效果良好,但大多數(shù)病人在治療過程中對去勢治療出現(xiàn)抵抗,成為去勢抵抗性前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer, CRPC)。研究發(fā)現(xiàn)一旦腫瘤細胞成為激素抵抗性,用于治療的藥物幾乎不能提高治療結(jié)果或存活率,盡管一定程度上可以緩解病痛。因此,發(fā)明和開發(fā)更加有效、安全的抗前列腺癌藥物是迫切的。針對目前臨床上應(yīng)用AR靶向治療藥物帶來的不良反應(yīng)和副作用,本文在前期圍繞萘哌地爾及其核心骨架-芳基哌嗪的研究基礎(chǔ)上,以4-(溴甲基)苯乙酸為原料,設(shè)計、合成了兩個系列共52個醚類芳基哌嗪類衍生物,即衍生物2-5～2-29和2-5'～2-31',通過CCK-8法測試這類衍生物對PC-3, DU145, LNCaP三種前列腺癌細胞和一種正常前列腺上皮細胞RWPE-1的體外抗腫瘤活性,并初步討論它們的構(gòu)效關(guān)系,目的是尋找更加高效、安全的抗前列腺癌藥物。第一章闡述了前列腺癌的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀包括發(fā)病原因,發(fā)病機制,主要診斷治療方法,AR為靶向的抗雄激素治療藥物的研究進展以及本研究的內(nèi)容和意義。第二章報道以4-(溴甲基)苯乙酸為原料,設(shè)計、合成了兩個系列共52個醚類芳基哌嗪類衍生物,即衍生物2-5-2-29和2-5'～2-31',并對個別化合物進行了晶體的培養(yǎng)。通過對化合物的逆合成分析,設(shè)計了目標化合物的具體合成路線、合成方法并用CCK-8法測定了目標化合物的體外抗腫瘤活性。第三章報道通過1H NMR、13C NMR、HRMS/ESI-MS和元素分析對合成的所有衍生物進行了結(jié)構(gòu)驗證。CCK-8法測定醚類芳基哌嗪衍生物2-5-2-29和2-5'-2-31’對PC-3, DU145, LNCaP和]RWPE-1的體外細胞毒活性,并與萘哌地爾進行了對比參照。測試結(jié)果顯示：化合物2-14,2-17,2-18,2-20,2-21,2-23,2-24,2-26和2-27對測試表現(xiàn)出很強的活性(ICso3 μM)。另外,這些化合物對人正常的前列腺上皮細胞均表現(xiàn)出弱的活性。此外,化合物2-14和化合物2-23對PC-3表現(xiàn)出最好的細胞毒活性。對化合物2-5,-,2-29的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn),間位基團如-OCH3以及C1原子的引入可明顯增強化合物對PC-3的活性；化合物2-5',2-10',2-28',2-29'和2-30'對測試細胞表現(xiàn)出很強的活性(ICso3μM)。另外,這些化合物對人正常的前列腺上皮細胞均表現(xiàn)出弱的活性�；衔�2-10',2-29'對PC-3細胞表現(xiàn)出最好的細胞毒活性。對化合物2-5'-2-31'的構(gòu)效關(guān)系表明,對位引入取代基有利于提高化合物的抗癌活性。第四章對全文進行了總結(jié),并且介紹了在前期工作基礎(chǔ)上,對篩選出的幾個活性較好的化合物進行進一步的深入研究。通過討論它們的構(gòu)效關(guān)系,期望為更有效、更安全的抗前列腺癌藥物的研究提供參考依據(jù)。
【圖文】：

。逡逑0ｙ邋００逡逑圖１－３．蔡呢地爾結(jié)構(gòu)逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１－３．邋Ｔｈｅ邋Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ邋ｏｆ邋Ｎａｆｌｏｐｉｄｉｌ逡逑針對目前臨床上應(yīng)用Ａ民靴向治療藥物帶來的不良反應(yīng)和副作用，逡逑本課題組圍繞蔡派地爾及其核也、骨架－芳基釀嗦對前列腺癌細胞的抗癌活逡逑性做了大量的研巧工作［５６－６？］，發(fā)現(xiàn)了一些衍生物對前列腺癌細胞有較好逡逑的抗增殖活性。并且研究發(fā)現(xiàn)，一些受試的芳基呢嗦化合物抑制前列腺逡逑癌ＬＮＣａＰ細胞活力與其下調(diào)前列腺癌ＬＮＣａＰ細胞雄激素受體（ＡＲ）的逡逑蛋白表達相關(guān)（見圖１－４，圖１－５）。逡逑１２０逡逑
【學位授予單位】：南陽師范學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R914;R96

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本文編號：2586801