發(fā)布時(shí)間：2020-03-03 22:47

【摘要】：近年來,藥物研發(fā)面臨著“高投入,低產(chǎn)出”的困境。定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)可以快速建立化合物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)之間的聯(lián)系,從而指導(dǎo)化合物的優(yōu)化,提高藥物研發(fā)的效率。有效地表征分子是QSAR模型成功的關(guān)鍵。本論文中,我們提出了兩種基于配體相似性向量的分子表征方法,并將它們應(yīng)用到多個(gè)QSAR分析實(shí)例中。首先,以KEGG配體庫(kù)中2000個(gè)多樣性的化合物為基準(zhǔn),通過分子二維相似性算法,計(jì)算了目標(biāo)化合物與基準(zhǔn)化合物的相似性譜,稱為生物相關(guān)譜(BRS)。BRS反映了化合物在生物相關(guān)化學(xué)空間中的分布。我們利用BRS構(gòu)建了化合物藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和毒性(ADME/T)的預(yù)測(cè)模型。(1)使用SVM方法分別構(gòu)建了5組化合物急性毒性和2組化合物水生生物毒性的預(yù)測(cè)模型。在急性毒性模型中,訓(xùn)練集10重交叉驗(yàn)證的Q2取值范圍為0.543~0.655,測(cè)試集的R2取值范圍為0.566~0.840;在水生生物毒性模型中,呆鰷魚和梨形四膜蟲體系測(cè)試集的總體預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率Qtotal均在90%以上,馬修相關(guān)系數(shù)MCC均在0.7以上。(2)分別構(gòu)建了化合物血腦屏障透過率(BBB)、人體小腸吸收率(HIA)和P-糖蛋白(P-gp)抑制劑的預(yù)測(cè)模型。在BBB擬合模型中,測(cè)試集的R2為0.762,RMSE為0.41。HIA判別模型中,測(cè)試集總體的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為98%,MCC為0.789,模型對(duì)634個(gè)口服藥物的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為93.8%。P-gp判別模型中,測(cè)試集總體的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為78.1%,MCC為0.537。結(jié)果表明,BRS在化合物ADME/T性質(zhì)預(yù)測(cè)中表現(xiàn)出了接近或優(yōu)于傳統(tǒng)描述符的預(yù)測(cè)能力。繼而,我們將生物相關(guān)譜的研究提高到了三維的層次,建立了三維生物相關(guān)代表性化合物數(shù)據(jù)庫(kù)(BRCD-3D),通過分子疊合實(shí)現(xiàn)了三維生物相關(guān)譜(BRS-3D)的計(jì)算,并將其用于重要藥物靶標(biāo)配體選擇性的預(yù)測(cè)中。(1)基于ChEMBL中的生物活性數(shù)據(jù),我們對(duì)雌激素受體(ER)的選擇性進(jìn)行了研究,一共構(gòu)建了4種類型的預(yù)測(cè)模型,包括亞型間的選擇性擬合模型、單一亞型的活性擬合模型、亞型間的選擇性判別模型和單一亞型的功能選擇性判別模型。大多數(shù)模型表現(xiàn)出了理想的預(yù)測(cè)能力。此外,BRS-3D在ER選擇性預(yù)測(cè)中的效果要優(yōu)于MOE中傳統(tǒng)的二維和三維描述符,組合BRS-3D和傳統(tǒng)的二維描述符對(duì)于提高模型的預(yù)測(cè)能力有一定的幫助。(2)對(duì)兩種重要的G蛋白偶聯(lián)受體,大麻素受體(CB)和多巴胺受體(DR)的選擇性進(jìn)行了研究。在CB選擇性預(yù)測(cè)中,基于Ki和IC50活性數(shù)據(jù)的模型表現(xiàn)出了理想的預(yù)測(cè)能力。對(duì)比不同描述符發(fā)現(xiàn),BRS-3D在CB選擇性預(yù)測(cè)中的效果要優(yōu)于SubFP和MACCS分子指紋,與兩種經(jīng)典的三維描述符3D MoRSE和GETAWAY相當(dāng)。在DR亞型選擇性預(yù)測(cè)中,我們基于Ki活性的數(shù)據(jù),構(gòu)建了5組兩兩亞型間的選擇性擬合模型和4組選擇性判別模型以及D2、D3、D4三個(gè)亞型間的選擇性多分類模型,模型均表現(xiàn)出了理想的預(yù)測(cè)效果。此外,我們挑選出了BRCD-3D中對(duì)區(qū)分各亞型選擇性分子有重要作用的模板分子,可以為選擇性化合物的研究提供有效地指導(dǎo)。綜上所述,基于配體相似性譜的方法可以有效地表征分子,并建立具有較強(qiáng)預(yù)測(cè)能力的ADME/T和選擇性的QSAR模型。其中,二維方法(BRS)具有快速、準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn),但無法實(shí)現(xiàn)骨架遷越。三維方法(BRS-3D)擺脫了二維拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的限制,可以實(shí)現(xiàn)骨架遷越,并且能夠考慮小分子取得不同構(gòu)象的能力,在與分子構(gòu)象變化相關(guān)的體系中表現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢(shì),但存在計(jì)算速度較慢、局部藥效特征表征能力不足等缺點(diǎn)。在藥物設(shè)計(jì)中,可以將二維和三維方法進(jìn)行合理的組合,并結(jié)合藥效團(tuán)特征,以提高虛擬篩選的效率。
【圖文】：

用 BRS 來表征化合物的結(jié)構(gòu)。此外，我們還選取了建預(yù)測(cè)模型。程如圖 2.1 所示。BRS 的計(jì)算大致可以分為 BRCD兩個(gè)步驟。首先，BRCD 數(shù)據(jù)庫(kù)中的分子需要來源。KEGG-ligand 數(shù)據(jù)庫(kù)（v57.0，2011 年 1 月更新）程中的各種小分子的集合，我們以此為基礎(chǔ)，按照子數(shù)目縮減到 2000 個(gè)，構(gòu)建了 BRCD 數(shù)據(jù)庫(kù)。BR最大可能地代表生物來源的分子；BRCD 構(gòu)建完成具包提供的分子指紋和 Tanimoto 相似性算法，計(jì)算模板分子的相似性，最終得到一個(gè)由 2000 個(gè)相似性的 BRS。

圖 2.3 數(shù)據(jù)集中化合物的空間分布。Fig. 2.3 Distribution of the compounds in chemical space defined by molecular weight andGhose-Crippen LogKow value (AlogP)中紅色方塊表示訓(xùn)練集分子，藍(lán)色三角形表示測(cè)試集分子。ed square stands for compounds in training sets; Blue triangle stands for compounds in test sets..2.3.2 模型結(jié)果本研究中，我們用 SVM 擬合的方法和 BRS 構(gòu)建了 5 組化合物急性毒性的預(yù)型。模型經(jīng)過 10 重交叉驗(yàn)證進(jìn)行參數(shù)尋優(yōu)，，用測(cè)試集對(duì)模型預(yù)測(cè)能力進(jìn)行了驗(yàn)中，交叉驗(yàn)證的 Q2和 RMSECV被用來評(píng)價(jià)模型訓(xùn)練集結(jié)果的好壞，R2和 RM來評(píng)價(jià)模型對(duì)外部測(cè)試集的預(yù)測(cè)能力。各組模型在不同特征數(shù)目下的統(tǒng)計(jì)結(jié)果 2.4 所示。從圖中可以看出，隨著特征數(shù)目的增加各組模型訓(xùn)練集的 Q2逐漸升MSECV逐漸下降。大多數(shù)模型在特征增加到一定數(shù)目時(shí)，Q2和 RMSECV基本保定，增長(zhǎng)趨勢(shì)變平緩。綜合考慮模型的預(yù)測(cè)能力和模型的復(fù)雜程度，多數(shù)模型
【學(xué)位授予單位】：華中農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R91

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2584585