發(fā)布時間：2020-03-03 22:47

【摘要】：近年來,藥物研發(fā)面臨著“高投入,低產(chǎn)出”的困境。定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)可以快速建立化合物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)之間的聯(lián)系,從而指導(dǎo)化合物的優(yōu)化,提高藥物研發(fā)的效率。有效地表征分子是QSAR模型成功的關(guān)鍵。本論文中,我們提出了兩種基于配體相似性向量的分子表征方法,并將它們應(yīng)用到多個QSAR分析實例中。首先,以KEGG配體庫中2000個多樣性的化合物為基準,通過分子二維相似性算法,計算了目標化合物與基準化合物的相似性譜,稱為生物相關(guān)譜(BRS)。BRS反映了化合物在生物相關(guān)化學空間中的分布。我們利用BRS構(gòu)建了化合物藥代動力學性質(zhì)和毒性(ADME/T)的預(yù)測模型。(1)使用SVM方法分別構(gòu)建了5組化合物急性毒性和2組化合物水生生物毒性的預(yù)測模型。在急性毒性模型中,訓練集10重交叉驗證的Q2取值范圍為0.543~0.655,測試集的R2取值范圍為0.566~0.840;在水生生物毒性模型中,呆鰷魚和梨形四膜蟲體系測試集的總體預(yù)測準確率Qtotal均在90%以上,馬修相關(guān)系數(shù)MCC均在0.7以上。(2)分別構(gòu)建了化合物血腦屏障透過率(BBB)、人體小腸吸收率(HIA)和P-糖蛋白(P-gp)抑制劑的預(yù)測模型。在BBB擬合模型中,測試集的R2為0.762,RMSE為0.41。HIA判別模型中,測試集總體的預(yù)測準確率為98%,MCC為0.789,模型對634個口服藥物的預(yù)測準確率為93.8%。P-gp判別模型中,測試集總體的預(yù)測準確率為78.1%,MCC為0.537。結(jié)果表明,BRS在化合物ADME/T性質(zhì)預(yù)測中表現(xiàn)出了接近或優(yōu)于傳統(tǒng)描述符的預(yù)測能力。繼而,我們將生物相關(guān)譜的研究提高到了三維的層次,建立了三維生物相關(guān)代表性化合物數(shù)據(jù)庫(BRCD-3D),通過分子疊合實現(xiàn)了三維生物相關(guān)譜(BRS-3D)的計算,并將其用于重要藥物靶標配體選擇性的預(yù)測中。(1)基于ChEMBL中的生物活性數(shù)據(jù),我們對雌激素受體(ER)的選擇性進行了研究,一共構(gòu)建了4種類型的預(yù)測模型,包括亞型間的選擇性擬合模型、單一亞型的活性擬合模型、亞型間的選擇性判別模型和單一亞型的功能選擇性判別模型。大多數(shù)模型表現(xiàn)出了理想的預(yù)測能力。此外,BRS-3D在ER選擇性預(yù)測中的效果要優(yōu)于MOE中傳統(tǒng)的二維和三維描述符,組合BRS-3D和傳統(tǒng)的二維描述符對于提高模型的預(yù)測能力有一定的幫助。(2)對兩種重要的G蛋白偶聯(lián)受體,大麻素受體(CB)和多巴胺受體(DR)的選擇性進行了研究。在CB選擇性預(yù)測中,基于Ki和IC50活性數(shù)據(jù)的模型表現(xiàn)出了理想的預(yù)測能力。對比不同描述符發(fā)現(xiàn),BRS-3D在CB選擇性預(yù)測中的效果要優(yōu)于SubFP和MACCS分子指紋,與兩種經(jīng)典的三維描述符3D MoRSE和GETAWAY相當。在DR亞型選擇性預(yù)測中,我們基于Ki活性的數(shù)據(jù),構(gòu)建了5組兩兩亞型間的選擇性擬合模型和4組選擇性判別模型以及D2、D3、D4三個亞型間的選擇性多分類模型,模型均表現(xiàn)出了理想的預(yù)測效果。此外,我們挑選出了BRCD-3D中對區(qū)分各亞型選擇性分子有重要作用的模板分子,可以為選擇性化合物的研究提供有效地指導(dǎo)。綜上所述,基于配體相似性譜的方法可以有效地表征分子,并建立具有較強預(yù)測能力的ADME/T和選擇性的QSAR模型。其中,二維方法(BRS)具有快速、準確的優(yōu)點,但無法實現(xiàn)骨架遷越。三維方法(BRS-3D)擺脫了二維拓撲結(jié)構(gòu)的限制,可以實現(xiàn)骨架遷越,并且能夠考慮小分子取得不同構(gòu)象的能力,在與分子構(gòu)象變化相關(guān)的體系中表現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢,但存在計算速度較慢、局部藥效特征表征能力不足等缺點。在藥物設(shè)計中,可以將二維和三維方法進行合理的組合,并結(jié)合藥效團特征,以提高虛擬篩選的效率。
【圖文】：

用 BRS 來表征化合物的結(jié)構(gòu)。此外，我們還選取了建預(yù)測模型。程如圖 2.1 所示。BRS 的計算大致可以分為 BRCD兩個步驟。首先，BRCD 數(shù)據(jù)庫中的分子需要來源。KEGG-ligand 數(shù)據(jù)庫（v57.0，2011 年 1 月更新）程中的各種小分子的集合，我們以此為基礎(chǔ)，按照子數(shù)目縮減到 2000 個，構(gòu)建了 BRCD 數(shù)據(jù)庫。BR最大可能地代表生物來源的分子；BRCD 構(gòu)建完成具包提供的分子指紋和 Tanimoto 相似性算法，計算模板分子的相似性，最終得到一個由 2000 個相似性的 BRS。

圖 2.3 數(shù)據(jù)集中化合物的空間分布。Fig. 2.3 Distribution of the compounds in chemical space defined by molecular weight andGhose-Crippen LogKow value (AlogP)中紅色方塊表示訓練集分子，藍色三角形表示測試集分子。ed square stands for compounds in training sets; Blue triangle stands for compounds in test sets..2.3.2 模型結(jié)果本研究中，我們用 SVM 擬合的方法和 BRS 構(gòu)建了 5 組化合物急性毒性的預(yù)型。模型經(jīng)過 10 重交叉驗證進行參數(shù)尋優(yōu)，，用測試集對模型預(yù)測能力進行了驗中，交叉驗證的 Q2和 RMSECV被用來評價模型訓練集結(jié)果的好壞，R2和 RM來評價模型對外部測試集的預(yù)測能力。各組模型在不同特征數(shù)目下的統(tǒng)計結(jié)果 2.4 所示。從圖中可以看出，隨著特征數(shù)目的增加各組模型訓練集的 Q2逐漸升MSECV逐漸下降。大多數(shù)模型在特征增加到一定數(shù)目時，Q2和 RMSECV基本保定，增長趨勢變平緩。綜合考慮模型的預(yù)測能力和模型的復(fù)雜程度，多數(shù)模型
【學位授予單位】：華中農(nóng)業(yè)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R91

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前4條

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本文編號：2584585