【摘要】：近年來,通過不對(duì)稱催化的方法來高立體選擇性地合成手性氧化吲哚類化合物已經(jīng)逐步成為有機(jī)化學(xué)家們研究的熱點(diǎn)。其中,含3,3'-位季碳中心的氧化吲哚以及3-位螺環(huán)氧化吲哚的不對(duì)稱構(gòu)建已更是該領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。 本文基于3-位單取代氧化吲哚的親核性以及3-烯基氧化吲哚發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)的潛力,在有機(jī)小分子催化劑的作用下,合成了四類不同結(jié)構(gòu)的手性氧化吲哚類化合物。詳細(xì)內(nèi)容如下： 首先,我們使用有機(jī)小分子雙功能催化劑,實(shí)現(xiàn)了3-芳基氧化吲哚對(duì)α-氨基取代的丙烯酸乙酯的不對(duì)稱親核加成/非對(duì)映選擇性質(zhì)子化反應(yīng),以高達(dá)98%的收率、94：6的非對(duì)映選擇性和99%的對(duì)映選擇性得到了一系列由氧化吲哚衍生的Cγ-四取代的α-氨基酸衍生物。同時(shí),我們也提出了相應(yīng)的過渡態(tài)來解釋手性產(chǎn)生的原因,且該反應(yīng)可以放大到克級(jí)規(guī)模而不影響反應(yīng)的收率以及產(chǎn)物的立體選擇性。產(chǎn)物在脫保護(hù)的過程中不會(huì)降低立體選擇性。 為了進(jìn)一步證明該策略的有效性,且作為之前工作的延續(xù),我們也嘗試使用α-膦酸酯取代的丙烯酸酯作為親電試劑,在金雞納堿衍生的四方酰胺作為有機(jī)催化劑的條件下與3-取代氧化吲哚發(fā)生不對(duì)稱共軛加成反應(yīng),高效、高立體選擇性地得到了由氧化吲哚衍生的有機(jī)膦酸酯類化合物,反應(yīng)產(chǎn)率可達(dá)97%,而產(chǎn)物的非對(duì)映選擇性和主要異構(gòu)體對(duì)映選擇性則分別高達(dá)94：6和99%。值得說明的是,當(dāng)我們將催化劑結(jié)構(gòu)由奎寧衍生的四方酰胺改為奎寧定衍生的四方酰胺時(shí),反應(yīng)也能夠以類似的收率和立體選擇性生成產(chǎn)物的對(duì)映體。 此外,基于3-烯基氧化吲哚發(fā)生親電/親核串聯(lián)反應(yīng)的潛力,我們也嘗試使用有機(jī)雙功能催化劑催化其與1,4-二硫-2,5-二醇的不對(duì)稱共軛加成/分子內(nèi)aldol串聯(lián)反應(yīng),首次實(shí)現(xiàn)了氧化吲哚螺四氫噻吩環(huán)的不對(duì)稱構(gòu)建(74-96%yield,4：1-19：1d.r.,83-91%ee)。該反應(yīng)底物適用范圍較廣,苯環(huán)上連有不同性質(zhì)取代基以及N-甲基、烯丙基和芐基的氧化吲哚均能很好適應(yīng)于該串聯(lián)反應(yīng)。 最后,利用3-烯基氧化吲哚的親電性,我們也實(shí)現(xiàn)了有機(jī)小分子雙功能催化劑促進(jìn)的其與乙酰丙酮的不對(duì)稱親核加成反應(yīng),盡管產(chǎn)物的非對(duì)映選擇性有待進(jìn)一步提高,但是反應(yīng)產(chǎn)率以及兩種異構(gòu)體的對(duì)映選擇性都能達(dá)到90%以上。并且,當(dāng)我們使用硝基甲烷作為親核試劑,在最優(yōu)反應(yīng)下,反應(yīng)能夠以90%的收率和同為96%的對(duì)映選擇性得到加成產(chǎn)物的兩種異構(gòu)體。
【圖文】：

所以當(dāng)引入鄰苯二甲�；鳛榘被Ｗo(hù)基時(shí)，能夠有效提高該類底物作為親電試劑的活性。從圖2-2中結(jié)果可以看出，當(dāng)使用乙醚作為溶劑，并在室溫條件下反應(yīng)時(shí)，盡管20mol%TMG (四甲基胍）能夠有效催化反應(yīng)得到消旋產(chǎn)物，但是當(dāng)使用10mol%手性雙功能催化劑11-27時(shí)，5天之后僅得到痕量產(chǎn)物。于是，我們嘗試了反應(yīng)條件更為劇烈的相轉(zhuǎn)移策略對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了考察。當(dāng)使用TV-節(jié)基氯化辛可寧11-29和Af-節(jié)基氯化奎寧11-30作為相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)能夠以中等收率得到相應(yīng)產(chǎn)物，但是非對(duì)映選擇性僅有1:1，，且產(chǎn)物的對(duì)映選擇性最高也只有32%。31

經(jīng)過重結(jié)晶，我們成功地獲得了光學(xué)純的化合物U-32d的晶體，并經(jīng)過X-單晶衍射確認(rèn)了其絕對(duì)構(gòu)型為（S,/?)構(gòu)型。根據(jù)產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型以及之前文獻(xiàn)的報(bào)道，我們提出了如圖2-4的過渡態(tài)來解釋手性產(chǎn)生的原因。首先，手性雙功能催化劑作為氫鍵的給體活化并固定親電試劑。同時(shí)，三級(jí)胺片段提供足夠強(qiáng)的堿性將3-芳基氧化巧丨噪底物稀醇化，增強(qiáng)其親核性。由于催化劑手性的誘導(dǎo)，使得親核試劑只能從Re面進(jìn)攻親電試劑，并經(jīng)過快速的非對(duì)映選擇性的質(zhì)子化過程，從而生成最終構(gòu)型的產(chǎn)物。該過渡態(tài)能很好地解釋構(gòu)建1，3-非連續(xù)手性中心時(shí)催化劑對(duì)手性的誘導(dǎo)。COs .30 、、、 \ / \ I卜 3a o、、H b b* EtO、、cf圖2-4化合物II-32d的絕對(duì)構(gòu)型以及反應(yīng)可能的過渡態(tài)2.2.4克級(jí)規(guī)模反應(yīng)以及產(chǎn)物的衍生化為了進(jìn)一步探索該親核加成/質(zhì)子化反應(yīng)的有用性
【學(xué)位授予單位】：華中師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R914.5

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本文編號(hào)：2582194