【摘要】：目的:優(yōu)化鹽酸倍他洛爾-蒙脫石脂質體(Mt-BH-LP)的處方及制備工藝,考察其體外釋放性能和滲透性能。方法:采用乙醇注入法-硫酸銨梯度法制備Mt-BH-LP;以包封率和載藥量為評價指標,采用正交試驗優(yōu)化Mt-BH-LP的處方;通過透析法考察Mt-BH-LP的體外釋放性能;以家兔離體角膜為模型,采用體外改良的Franz擴散池法研究Mt-BH-LP的滲透性,以人永生化角膜上皮細胞(i HCEC)為模型,研究Mt-BH-LP的滲透性。結果:Mt-BH-LP處方工藝條件為卵磷脂-BH(5∶1),卵磷脂-膽固醇(9∶1),硫酸銨濃度0.15 mol·L~(-1),卵磷脂質量225 mg。Mt-BH-LP包封率(75.85±2.15)%,載藥量(11.41±0.29)%,平均粒徑(218±22.32)nm,Zeta電位(17.03±0.25)m V;體外釋放試驗表明Mt-BH-LP在10 h累計釋放度達到60.2%,離體角膜透過試驗結果表明Mt-BH-LP的角膜水化值[(76.72±2.68)%]在正常范圍內。結論:采用乙醇注入法-硫酸銨梯度法制備的Mt-BH-LP包封率和載藥量較高,緩釋性能良好,具有良好的開發(fā)與應用前景。
【圖文】：

溶液迅速釋放并在2.5h內釋放完全，而Mt-BH-LP在2.5h時累計釋放量僅43.7%。Mt-BH-LP在10h內的累計釋放量60.2%。BH從Mt-BH-LP中釋放首先是突釋部分，突釋過后是持續(xù)緩釋階段。相比于BH水溶液，Mt-BH-LP能夠明顯降低BH的突釋現(xiàn)象，且Mt-BH-LP的緩釋性能明顯高于BH水溶液，說明制備的Mt-BH-LP能夠降低藥物的釋放速度，改善藥物的釋放性能。這可能是因為Mt的特征吸附-解吸附作用與離子交換作用，以及藥物穿過磷脂雙分子層需要時間，從而產生了緩釋作用，延長了BH的釋放時間，使Mt-BH-LP比BH水溶液具有更強的緩釋作用。圖1BH水溶液和Mt-BH-LP的體外釋放曲線Fig．1InvitroreleasecurvesofbetaxololhydrochlorideaqueoussolutionandMt-BH-LP2.8Mt-BH-LP滲透性試驗2.8.1兔體外角膜滲透試驗［15］使用改進的Franz擴散池方法研究BH水溶液和Mt-BH-LP的角膜滲透性。GBＲ溶液沖洗角膜后，將其固定在Franz擴散池中，角膜固定在供給池與接收池之間，其中供給池與角膜的上皮細胞接觸。將每個樣品0.5mL和新鮮配置的GBＲ溶液5.0mL分別加入到供給池和吸收池中。攪拌速率和溫度分別為200r·min－1和34℃。分別在0.5，1，1.5，，2，3，4，6h從接收池取樣，每次取樣0.5mL，并同時補加GBＲ溶液0.5mL到接收池中。樣品過0.22μm微孔濾·10·第23卷第23期2017年12月中國實驗方劑學雜志ChineseJournalofExperimentalTraditionalMedicalFormulaeVol．23，No．23Dec．，2017

［17］。以10%胎牛血清和0.1g·L－1雙抗(鏈霉素與青霉素)的DMEM/F-12為細胞培養(yǎng)液。在5%CO2的水飽和濕度，37℃細胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)iHCEC，培養(yǎng)5～6d后即可進行傳代。當細胞長至復層結構時可用于藥物的角膜滲透研究。角膜上皮細胞的上層為供給池，下層為接收池。供給池加入樣品0.5mL，接收池加入GBＲ溶液1.5mL，將Transwell培養(yǎng)板置于34℃空氣浴恒溫振蕩器中，分別在30，60，90，120，180，240min時從接收池中取樣200μL并加入同體積的新鮮模擬淚液，采用HPLC測定，計算角膜累積透過量，細胞滲透曲線見圖2。圖2BH水溶液和Mt-BH-LP在iHCEC中的滲透曲線Fig．2PermeabilitycurvesofbetaxololhydrochlorideaqueoussolutionandMt-BH-LPiniHCECMt-BH-LP的細胞滲透系數與藥物透過量分別為0.765×10－5μg·cm·s－1和1.32μg，低于BH水溶液的細胞滲透系數(1.214×10－5μg·cm·s－1)與藥物透過量(1.81μg)，這可能是由于BH水溶液為溶液劑，可以快速釋放完全;Mt-BH-LP為緩釋制劑，具有明顯的緩釋性能，且藥物釋放需要從骨架中通過擴散釋放出來，因此Mt-BH-LP細胞滲透系數與藥物透過量相對BH水溶液較低。細胞滲透性試驗的結果進一步表明了Mt-BH-LP具有很好的緩釋性能。3討論硫酸銨梯度法是一種主動載藥法，利用硫酸銨水溶液為脂質體的內水相，緩沖溶液為外水相，在磷脂雙分子層兩側產生硫酸銨的濃度梯度。外水相中的弱堿性藥物分子通過磷脂雙分子層進入內水相后，與SO2－4形成硫酸鹽，因磷酸鹽難以跨越雙分子層，不能再返回外水相而滯留在脂質體內水相。這樣，外水相中的弱堿性分子持續(xù)不斷地進入內水相，而使藥物具有很高的包封率［18］。倍他洛爾為弱堿性化合物，分子狀態(tài)具有親脂性，易于穿過?

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