【摘要】：基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)是一大類催化活性仰賴鋅離子的金屬蛋白水解酶。在生理條件下,MMPs以酶原的形式存在；但是,如果存在像增長因子以及細胞因子這些特異性的刺激時,在體內(nèi)的MMPs就會出現(xiàn)過度表達和過度活化,繼而這些具有活性的MMPs會降解細胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)也會降解基底膜,它們還與惡性腫瘤增殖、類風濕性關節(jié)炎、血管形成、牙周炎、腫瘤的擴散轉移等一系列的疾病密切相關。 至今為止已被挖掘有20多種MMPs,唯—MMP-1, MMP-2和MMP-7是抗癌藥物的有效靶酶。其中,MMP-7已確定是由腫瘤細胞分泌的,并且可誘導腫瘤細胞向癌細胞的演變,在胰腺癌、肺癌、結腸癌、前列腺癌、肝癌等多種惡性腫瘤中均被發(fā)現(xiàn)MMP-7的過度表達。因此,設計開發(fā)有效的MMP-7的抑制劑在防治癌細胞的擴散、增殖以及轉移方面有著廣闊的藥物前景。 基于已知的MMP-7抑制劑的結合模式以及MMP-7的三維結構,本文設計了2-異丁基-3-羥基-丁酰-(S)-叔亮氨酸為基本骨架,并以本課題組開采了一種新式的鋅離子結合基團硝基作為鋅離子結合基團(zinc-binding group, ZBG)的一個系列的化合物的探索。 對目標化合物26A,26B,26C,26D進行了抑制活性的測試,其結果表明26A,26B,26C,26D對MMP-7均表現(xiàn)出了較好的抑制效果,其Ki值分別為165.57nM、55.93nM、98.47nM、83.33nM,與文獻已報道的MMP-7抑制劑相比較抑制效果較好。
【圖文】：

圖I.IMMP的晶體結構在這個結構域中含有兩種Zn2—，其中一個被稱為結構Zn2+離子，因為它只跟結構有關；另一個被稱為催化Zn2+離子，因為它在催化活性中心，與催化活性密切相關。這一催化Zn2+具有高度保守的VAAHEXGHXXGXXH序列，其中三個組l#酸殘基與Zn2+離子配位，組成酶的催化活性中心[7】，，MMP的活性中心是高度保守的拓撲結構，它們有顯著的序列同源性。在正常的人體生理條件下，許多MMP以酶原的方式存在體內(nèi)，沒有催化活性，可是，當遭到外界刺激時，此區(qū)域被基質(zhì)金屬蛋白酶水解，Zn2+離子結合區(qū)域被暴露出來具有催化活性。MMPs與骨關節(jié)炎、腫瘤轉移、心血管疾病、血管形成、類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、中性神經(jīng)系統(tǒng)疾病、牙周炎等一系列疾病密切相關因此，研究開發(fā)MMPs抑制劑（MMPIs)來有效地調(diào)控MMPs的活性，對于與MMPs相關的各種疾病，MMP丨藥物治療具有廣闊的藥物前景[15]。近年來，發(fā)現(xiàn)并不是所有的MMPs均能夠作為抗癌藥物的有效的IE酶，僅有MMP-1、MMP-2和MMP-7是抗癌藥物的有效的IE酶[i6]。況且，MMP-7是結構域最小的MMP，它只包括催化結構域區(qū)域和前肽結構域區(qū)域及信號肽結構

二苯并T側娜飯?zhí)定，实现翑\隨1’口袋達到充分的相互作用，又對R基團進行優(yōu)化，最后確定了化合物4。圖1.4是化合物4與MMP-12的晶體結構，實驗結果表明，化合物4是一個MMP-12有效的選擇性抑制劑，可口服并且用量少，在C端連接雜環(huán)，而沒有形成N端類似物，這對以后的設計開發(fā)MMPs抑制劑提供了新思路，化合物4對于治療潛在慢性阻塞肺疾病具有廣闊的藥物前景。3 4圖1.3 MMP-12有效的選擇性抑制劑5
【學位授予單位】：延邊大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：O629.8;R914.5

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本文編號：2578789