【摘要】：2(5H)-呋喃-2-酮又叫γ-丁烯內(nèi)酯，是一類重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于天然產(chǎn)物或人工合成的化合物中。這類化合物大多具有良好的生物活性，在醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域已有廣泛的應(yīng)用，具有良好的研究價值。 在上述研究結(jié)果和本課題組對2(5H)-呋喃-2-酮類化合物研究工作的基礎(chǔ)上，本論文主要開展了兩部分的研究工作：一是發(fā)現(xiàn)了一種制備磺內(nèi)酯的方法，并合成了一系列含2(5H)-呋喃-2-酮的磺內(nèi)酯類化合物I，研究了它們的抗BVDV病毒活性；二是基于小分子活性天然產(chǎn)物Uncinine，設(shè)計合成了一系列新型2(5H)-呋喃-2-酮化合物II，并評價了它們對腫瘤細胞的增殖抑制活性。具體研究工作如下： 1.含2(5H)-呋喃-2-酮的磺內(nèi)酯類化合物I的研究 開發(fā)了一條合成此類化合物的方法，本方法以苯乙酸為原料，經(jīng)過酯化反應(yīng)、Dieckmann縮合反應(yīng)、羥基保護反應(yīng)、羥醛縮合、磺酰化反應(yīng)得到重要甲磺酸酯中間體I-5，其在NaOH存在下，進行分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)（CSIC反應(yīng)），得到了磺內(nèi)酯類化合物；本課題首次發(fā)現(xiàn)了CSIC反應(yīng)能夠在質(zhì)子堿的催化下發(fā)生，也證實了烯醇式甲氧基化合物可作為CSIC反應(yīng)的底物。 通過上述合成方法，設(shè)計合成了11個目標化合物，結(jié)構(gòu)通過波譜學方法（NMR、HRMS、IR等）和X-單晶衍射進行了確證，均為未見文獻報道的新化合物；采用MTT比色法對所得的11個化合物進行了抗牛病毒性腹瀉病毒（BVDV）活性的研究，結(jié)果表明它們具有良好的抗BVDV活性，EC50在0.12~1.2μM，其細胞毒性較小，CC50大于20μM。其中鄰溴苯基衍生物I-6f抗病毒活性EC50=0.12μM，是陽性藥利巴韋林的10倍。BVDV是抗丙型肝炎（HCV）藥物篩選常用的替代模型，具有抗BVDV活性的化合物通常也具有抗HCV活性，，因此此類化合物具有潛在抗HCV活性。以上相關(guān)成果為抗HCV候選藥物的進一步研究奠定了良好的基礎(chǔ)。 2.小分子活性天然產(chǎn)物Uncinine類似物II的研究 借助一種方便的合成方法，合成了一系列的Uncinine類似物II。該方法以ɑ-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯為原料，先合成重要的中間體3-溴甲基-2(5H)-呋喃-2-酮，然后在3位引入含氮基團，最后在2(5H)-呋喃-2-酮的5位進行插烯反應(yīng)得到Uncinine類似物。通過上述合成方法，制備了24個新型的Uncinine類似物，并通過IR、NMR等波譜學方法的確證了它們的結(jié)構(gòu)。對所得化合物進行體外抗腫瘤活性研究結(jié)果表明，所合成的大部分化合物均表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤活性，其中化合物II-2a-13表現(xiàn)出了與天然產(chǎn)物Uncinine相當?shù)哪[瘤細胞增殖抑制活性（EC109，IC50=3.764±2.752μM），進一步研究表明其能夠誘導(dǎo)細胞凋亡。 總之，通過上述研究工作，設(shè)計合成新型的2(5H)-呋喃-2-酮類化合物35個。其中系列I化合物11個，首次發(fā)現(xiàn)了它們具有良好的抗BVDV病毒活性，為進一步的抗HCV候選藥物的發(fā)現(xiàn)和研究奠定了良好的基礎(chǔ)。合成系列II化合物24個，大多具有較好的體外抗腫瘤活性，并篩選出了具有進一步研究價值的候選化合物。
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R914.5;R96

【參考文獻】

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本文編號：2576862