【摘要】：目的西地那非是由美國(guó)輝瑞公司開(kāi)發(fā)的選擇性磷酸二酯酶5型抑制劑,用于治療男性勃起功能障礙。2014年9月西地那非在中國(guó)的專利保護(hù)到期,探索反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、成本低廉的西地那非合成方法具有重要的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)意義。方法在查閱文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)摸索的基礎(chǔ)上,確定了西地那非中間體鄰乙氧基苯甲酸、2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺�；�)苯甲酸鹽酸鹽和西地那非的合成方法,并對(duì)它們的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化。鄰乙氧基苯甲酸的合成方法:以水楊酸甲酯為起始原料,經(jīng)乙基化、水解反應(yīng)制得目標(biāo)化合物。2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺�；�)苯甲酸鹽酸鹽的合成方法:(1)以水楊酸甲酯為起始原料,經(jīng)氯磺化、磺酰胺化、乙基化、水解反應(yīng)制得目標(biāo)化合物;(2)以水楊酸為起始原料,經(jīng)乙基化、氯磺化、磺酰胺化、水解反應(yīng)制得目標(biāo)化合物。西地那非的合成方法:以2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺�；�)苯甲酸鹽酸鹽為原料,經(jīng)酰氯化,再與1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺縮合、環(huán)合制得目標(biāo)化合物。結(jié)果以水楊酸甲酯為原料合成鄰乙氧基苯甲酸,反應(yīng)總收率為94.3%(以水楊酸甲酯計(jì)),目標(biāo)化合物的純度為99.4%,優(yōu)化工藝條件:水楊酸甲酯與硫酸二乙酯的摩爾比為1∶1.1,氫氧化鉀與水楊酸甲酯的作用時(shí)間為40 min,水楊酸甲酯與氫氧化鈉的摩爾比為1∶1.8。以水楊酸甲酯為原料合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酸鹽酸鹽,反應(yīng)總收率為57.7%(以水楊酸甲酯計(jì)),目標(biāo)化合物的純度為99.4%,優(yōu)化工藝條件:水楊酸甲酯與氯磺酸和氯化亞砜的摩爾比為1∶2.6∶1,化合物3與N-甲基哌嗪和碳酸鉀的摩爾比為1∶1.05∶1.05,化合物4與硫酸二乙酯和氫氧化鉀的摩爾比為1∶1.2∶1.2,化合物5與氫氧化鈉的摩爾比為1∶1.8。以水楊酸為原料合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺�；�)苯甲酸鹽酸鹽,反應(yīng)總收率為52.3%(以水楊酸計(jì)),目標(biāo)化合物的純度為99.1%,優(yōu)化工藝條件:水楊酸與硫酸二乙酯和碳酸鉀的摩爾比為1∶2.5∶2.5,化合物6與氯磺酸的摩爾比為1∶4,化合物7與N-甲基哌嗪和碳酸鉀的摩爾比為1∶1.05∶1.05,化合物8與氫氧化鈉的摩爾比為1∶1.8。以2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺�；�)苯甲酸鹽酸鹽和1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺為原料合成西地那非,反應(yīng)總收率為83.7%(以1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺計(jì)),目標(biāo)化合物的純度為99.4%。鄰乙氧基苯甲酸、2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺�；�)苯甲酸鹽酸鹽、西地那非和中間體的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜和質(zhì)譜確證。結(jié)論本文采用未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的方法合成了西地那非中間體鄰乙氧基苯甲酸和2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺�；�)苯甲酸鹽酸鹽,并對(duì)各步反應(yīng)條件進(jìn)行了工藝優(yōu)化。以2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺�；�)苯甲酸鹽酸鹽為原料按照文獻(xiàn)方法制得了純度較高的西地那非。改進(jìn)后的合成方法成本較低、收率較高,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【圖文】：

鄰乙氧基苯甲酸GC-MS圖

鄰乙氧基苯甲酸1HNMR圖
【學(xué)位授予單位】：錦州醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914.5

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1 劉志超;西地那非及其中間體的合成工藝研究[D];錦州醫(yī)科大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：2571971