【摘要】：本論文以L-/D-酪氨酸分子為手性原料,通過對其苯環(huán)官能團化修飾后分別構(gòu)建手性四氫異喹啉片段和氨基酸片段,然后通過手性片段的組合,合成(-)-renieramycin G的立體異構(gòu)體,結(jié)合(-)-renieramycin G立體異構(gòu)體的抗腫瘤活性結(jié)果,總結(jié)立體因素對(-)-renieramycin G抗腫瘤作用的影響,為進一步的作用機制研究奠定基礎(chǔ)。主要內(nèi)容如下：(一)、手性原料L-/D-酪氨酸高度功能化后,分別構(gòu)建出兩對手性四氫異喹啉片段對映體和一對氨基酸片段對映體。其中兩對手性四氫異喹啉片段對映體的絕對構(gòu)型通過NOESY、CD譜等手段進行了確證。在此基礎(chǔ)上,1,3-cis四氫異喹啉片段對映體與氨基酸片段對映體通過組合構(gòu)建出1,3-cis的三個(-)-renieramycin G立體異構(gòu)體((+)-renieramycin G.11,13-epi-(+)-renieramycin G和11,13-epi-(-)-renieramycin G),整條路線共22步,總產(chǎn)率在1-2%。細胞毒活性測試結(jié)果顯示：(+)-renieramycin G的抗腫瘤活性與天然產(chǎn)物(-)-renieramycin G相當,且比另外兩個異構(gòu)體高一個數(shù)量級。結(jié)合立體異構(gòu)體的拓撲構(gòu)型,我們發(fā)現(xiàn)分子保持L型的拓撲構(gòu)型是影響renieramycin G立體異構(gòu)體抗腫瘤作用的一個重要因素。(二)、設(shè)計了三條路線對1,3-trans五并環(huán)骨架的構(gòu)建進行探索,為1,3-trans的四個(-)-renieramycin G立體異構(gòu)體的合成打下了基礎(chǔ)。1.參考文獻方法,首先嘗試了以1,3-cis四氫異喹啉片段與N甲基取代的氨基酸片段通過�；s合構(gòu)建3-epi五并環(huán)骨架,當利用分子內(nèi)Pictet-Spengler反應(yīng)構(gòu)建五并環(huán)骨架時,只得到了形成烯烴的副產(chǎn)物,未得到目標產(chǎn)物。2.探索了以1,3-trans四氫異喹啉與N未甲基取代的氨基酸片段通過�；s合構(gòu)建1-epi五并環(huán)骨架。盡管在模型反應(yīng)中,1,3-cis四氫異喹啉與N未甲基取代的氨基酸片段酰化縮合構(gòu)建五并環(huán)骨架時,分子內(nèi)的Pictet-Spengler反應(yīng)取得了很好的合環(huán)效果,但是由于1,3-trans四氫異喹啉空間位阻的影響導(dǎo)致其與N未甲基取代的氨基酸片段�；s合受阻。3.以苯環(huán)高度功能化的酪氨酸衍生物為原料構(gòu)建1,3-trans四氫異喹啉,通過分子間的Pictet-Spengler反應(yīng)與氨基酸片段構(gòu)建1,3'-雙四氫異喹啉中間體,然后通過分子內(nèi)酰胺環(huán)的形成構(gòu)建1-epi五并環(huán)骨架。目前已經(jīng)得到了1,3'-雙四氫異喹啉,進一步的研究正在探索中。
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914;R96

【參考文獻】

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1 ;A new and efficient method for the synthesis of isoquinoline-3-carboxylate[J];Chinese Chemical Letters;2008年03期

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本文編號：2567825