【摘要】：本論文主要進(jìn)行了兩部分內(nèi)容的論述：(1)喹唑啉類VEGFR2激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和構(gòu)效關(guān)系研究；(2)雙氧環(huán)Schiff堿衍生物作為FabH抑制劑的設(shè)計(jì),合成和構(gòu)效關(guān)系研究。對腫瘤而言,新生血管的生成是其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。而血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是眾多血管調(diào)控因子中最強(qiáng)正調(diào)控因子之一,而VEGFR2為其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中至關(guān)重要的關(guān)鍵信號分子,抑制其VEGFR2活性,可以有效抑制腫瘤的增殖、擴(kuò)散以及轉(zhuǎn)移等,因此開發(fā)新型小分子VEGRF2抑制劑已經(jīng)成為藥物化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本課題以VEGFR2為靶點(diǎn),設(shè)計(jì)、合成了以4-羥基喹唑啉為母核骨架的小分子化合物作為VEGFR2抑制劑,同時通過利用片段藥物設(shè)計(jì)以及計(jì)算機(jī)虛擬對接篩選等手段,設(shè)計(jì)并合成了兩個系列共47個化合物,所有這些化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)過1H-NMR、MS-ESI與元素分析手段鑒定,部分化合物也進(jìn)行了’3C-NMR鑒定。對第一系列化合物進(jìn)行體外細(xì)胞抗增殖活性測試,該系列大多數(shù)化合物具有顯著的抗細(xì)胞增殖活性,含有哌嗪片段的化合物(3a-3p)其活性尤為突出,同時苯基哌嗪片段化合物(3a～3m)活性優(yōu)于烷基哌嗪化合物(3n～3p)。對三種細(xì)胞株測試中,對MCF-7的抑制作用最好。同時進(jìn)行了與其他三種與癌癥相關(guān)的EGFR、bFGF和PDGFR激酶抑制活性測試,結(jié)果顯示該類化合物不僅有著顯著的VEGFR2抑制活性,還具有很好的選擇性。在所有22個化合物中,化合物3h (IC50= 0.25μM for MCF-7, IC50=2.89nM for VEGFR2)展現(xiàn)出最強(qiáng)的細(xì)胞抗增殖活性,同時該化合物具有較低的細(xì)胞毒性,其CC50為299.73μM。以上都表明了化合物3h可能是一個潛在的抗癌抑制劑。第二系列化合物進(jìn)行體外細(xì)胞抗增殖活性測試結(jié)果顯示,除了少數(shù)例外,該類衍生物具有顯著的抗腫瘤活性,化合物6t顯示最好的生物活性(IC5o=0.22μg/ml forHela,IC50=0.15μg/ml for A549和IC50=0.34μg/ml for MCF-7)。其雙取代化合物(6r-6y)活性優(yōu)于單取代化合物(6a-6q),同時給電子基團(tuán)可以顯著的提高該類化合物活性。另發(fā)現(xiàn),取代基團(tuán)的位置對活性也有著影響,4位或是3位的給電子取代基化合物優(yōu)于其鄰位取代化合物。該系列化合物的激酶抑制測試結(jié)果顯示,其不僅具有顯著的激酶抑制活性,同時也具有良好的選擇性。并且還同過線性關(guān)系驗(yàn)證了,該系列化合物可以抑制VEGFR2的作用和抗增殖作用部分是通過VEGFR2蛋白和分子抑制劑相互作用產(chǎn)生。FabH小分子抑制劑一直是新型抗菌藥物研究的熱點(diǎn),并且對其構(gòu)效關(guān)系的深入研究也已進(jìn)行了很多年。本課題在此基礎(chǔ)之上,以YKAs3003結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ),設(shè)計(jì)了兩個系列Schiff堿類FabH抑制劑共51個化合物,并且通過已報(bào)導(dǎo)的化合物建立了FabH蛋白藥效團(tuán)模型,并以此來確定了需要合成的Schiff堿化合物的類別。對第一個系列合成的Schiff堿類化合物生活活性測試,結(jié)果顯示,該系列化合物除了少數(shù)(9q,9f,9g)以外,大多數(shù)化合物具有很好的抗革蘭氏陰性菌活性。其中,化合物9e具有最好的抑制活性(MIC=1.56～3.13 μM),其對大腸桿菌FabH抑制活性最高,其IC50為2.1μM,其抗菌活性略優(yōu)于陽性對照藥卡那霉素。此外,我們還通過分子對接模擬化合物9e與大腸桿菌FabH(PDB:1HNJ)活性位點(diǎn)結(jié)合,以確定9e可能的結(jié)合構(gòu)象。根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果,化合物9e可作為潛在大腸桿菌FabH抑制劑的抗生素。完成了對第二系列36個FabH小分子抑制劑的設(shè)計(jì)與合成,活性測試正在進(jìn)行中。
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914.5;R91

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前4條

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