【摘要】：目的:制備一種羅替戈汀微乳凝膠劑,達到促進藥物經(jīng)皮吸收和降低皮膚局部反應(yīng)的目的。方法:通過偽三元相圖法得到微乳區(qū),Box-behnken設(shè)計法得到了粒徑小、黏度小的微乳處方,并考察了羅替戈汀微乳的體外經(jīng)皮滲透特性、粒徑、形態(tài)和穩(wěn)定性。上市的貼劑作為對照,考察了羅替戈汀微乳凝膠在大鼠腹部皮膚給藥后的生物利用度和皮膚局部的敏感性。結(jié)果:羅替戈汀微乳凝膠各組分的質(zhì)量百分含量:labrafil為6.4%,Cremphor RH40為19.2%,Transcutol HP為6.4%,水為68%,羅替戈汀為1%,卡波姆1342為1%。與上市貼劑相對生物利用度為(91.36±9.68)%,具有較小的皮膚刺激性。結(jié)論:羅替戈汀微乳凝膠對皮膚作用溫和,有望成為一種新型的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。
【圖文】：

ChineseJournalofNewDrugs2015，24(8)933中國新藥雜志2015年第24卷第8期2偽三元相圖的繪制當乳化劑與助乳化劑的比值Km為1∶1，2∶1，，3∶1和4∶1時，形成微乳區(qū)的情況見圖1a～d�；疑幱暗牟糠执砦⑷閰^(qū)。當Km為3∶1和4∶1時微乳區(qū)較大。圖1偽三元相圖與Km變化時的微乳區(qū)3Box-behnken設(shè)計篩選微乳處方各變量和響應(yīng)值見表3。由DesignExpert軟件得到的模型方程:Y1=－1070．20－440．94·X1－44．59·X2+66．36·X3+10．20·X1·X2－2．68·X1·X3－0．02·X2·X3+67．29·X21+0．41·X22－0．43·X23(1);Y2=－10．26+140．88·X1－12．14·X2+0．56·X3+0．23·X1·X2－2．05·X1·X3+0．16·X2·X3(2)。對以上模型進行P檢驗，P1和P2分別為0．0015和0．0068，均小于0．01，說明該模型具有顯著性。由等高線圖(圖2)分析各自變量對微乳粒徑和黏度的影響，其中X1和X2對粒徑有明顯的影響，當2．5＜X1＜4時，X2＜25%時，可獲得粒徑小于40nm的微乳(見圖2a)。X3增大時黏度降低，當X3＞65%時可得到黏度小于30mPa·s的微乳(黏圖2b)。據(jù)此，將篩選條件規(guī)定粒徑小于40nm，黏度小于30mPa·s，應(yīng)用DesignExpert軟件進行優(yōu)化，獲得的各微乳處方見表4，處方1～6即優(yōu)化所得的微乳處方。表3微乳處方Box-behnken設(shè)計各變量和響應(yīng)值n=3樣品X1X2/%X3/%Y1(粒徑/nm)Y2(黏度/mPa·s)13206537．8±0．5224±1．22243065270．2±3．8531±1．4633305527．4±1．6787±2．1843105518．4±0．8395±3．7752306542．1±2．1421±1．6864205524．8±1．66107±3．56722055

ChineseJournalofNewDrugs2015，24(8)934中國新藥雜志2015年第24卷第8期圖2微乳處方Box-behnken設(shè)計等高線圖表4不同組成的微乳及其粒徑、黏度和體外滲透參數(shù)n=3處方Km值/%K值/%水/%粒徑/nm黏度/mPa·sQ24/μg·cm－2JSS/μg·cm－2·h－1Tlag/h12．72368．433．5±0．3510．7±0．7683．3±9．33．52±0．381．27±0．07232068．028．2±0．4911．2±1．4084．6±8．193．61±0．461．34±0．1233．31667．924．1±0．2322．5±1．5661．3±5．662．42±0．191．67±0．1043．51267．624．6±0．6523．4±1．4743．3±7．541．77±0．212．53±0．21531668．432．2±0．6721．2±1．3958．0±7．342．35±0．172．37±0．2463．51668．223．9±0．9423．5±0．9663．8±6．432．66±0．231．48±0．194羅替戈汀微乳和微乳凝膠的經(jīng)皮滲透試驗根據(jù)Box-behnken獲得的微乳處方(見表4)，羅替戈汀橄欖油溶液24h的累積滲透量Q24為(29．33±2.11)μg·cm－2，穩(wěn)態(tài)通量JSS為(1．18±0．24)μg·cm－2·h－1。滲透曲線見圖3，各種處方的微乳中的滲透參數(shù)見表4。選擇累積滲透量Q24、穩(wěn)態(tài)通量最JSS高的處方，處方2具有最高的累積滲透量、穩(wěn)態(tài)通量以及較小的滯后時間Tlag。其相應(yīng)的羅替戈汀微乳凝膠的經(jīng)皮滲透曲線和滲透參數(shù)分別見圖3和表5。羅替戈汀微乳凝膠各組分的質(zhì)量比分別為:labrafil6．4%，CremphorＲH4019．2%，TranscutolHP6．4%，水68%，卡波姆13421%。圖3羅替戈汀微乳和羅替戈汀橄欖油溶液的體外滲透曲線表5羅替戈汀微乳與微乳凝膠體外滲透參數(shù)比較n=3參數(shù)微乳凝膠Q24/μg·cm－284．60±8．1982．30±9．12JSS/μg·cm－2·h－13．6

【參考文獻】

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本文編號：2564577