【摘要】：腫瘤是威脅人類健康的殺手之一,腫瘤細(xì)胞能夠快速的增殖,而細(xì)胞增殖依賴于微管的作用。微管由α微管蛋白和β微管蛋白構(gòu)成的異二聚體及微管輔助蛋白組成,具有聚合和解聚的動力學(xué)特性,在構(gòu)成細(xì)胞支架,維持細(xì)胞正常形態(tài)、有絲分裂、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及物質(zhì)輸送等過程中起著重要作用。因此,微管是抗腫瘤藥物研究中一個十分重要的靶點。微管蛋白抑制劑通過與微管上的特定結(jié)合位點結(jié)合發(fā)揮抗腫瘤作用。微管上有四個典型的結(jié)合位點,分別是紫杉醇結(jié)合位點、Laulimalide結(jié)合位點、長春堿結(jié)合位點和秋水仙堿結(jié)合位點。結(jié)合于紫杉醇結(jié)合位點和Laulimalide結(jié)合位點的抑制劑能夠促進(jìn)微管蛋白聚合或者抑制已形成的微管解聚,屬于微管穩(wěn)定劑。結(jié)合于長春堿結(jié)合位點和秋水仙堿結(jié)合位點的抑制劑能夠抑制微管聚集,屬于微管去穩(wěn)定劑。秋水仙堿結(jié)合位點抑制劑可以作為作抗有絲分裂劑及抗血管阻斷劑使用,具有合成簡單,結(jié)構(gòu)多樣,抗腫瘤譜廣,適合小分子抑制劑的研究等特點。近年來靶向秋水仙堿結(jié)合位點的抑制劑如CA-4, ABT-751等,在臨床上取得了重大進(jìn)展。在前期研究中,我們實驗室發(fā)現(xiàn)了靶向微管蛋白秋水仙堿結(jié)合位點、具有良好體內(nèi)外抗腫瘤活性的茚并吡唑衍生物L(fēng)L-01和LL-02。與ABT-751相比,LL-01和LL-02在秋水仙堿結(jié)合位點的作用區(qū)域的Ⅰ區(qū)的占據(jù)的比較少,仍有結(jié)構(gòu)修飾的空間。另外,LL-O1和LL-02的水溶性較差。因此,本研究以茚并吡唑為母核,通過在6,7位的結(jié)構(gòu)修飾,使其與Ⅰ區(qū)的結(jié)合更充分。同時,對占據(jù)Ⅲ區(qū)的芳環(huán)進(jìn)行修飾,引入取代氨基,以期改善化合物的水溶性。以5,6-二甲氧基-1-茚酮為原料,經(jīng)脫甲基,MOM選擇性保護(hù)5位酚羥基,威廉姆遜成醚反應(yīng)在6位引入丙基,制備茚酮衍生物J-2。以間氨基苯酚為原料,經(jīng)氨基乙�；�,羥基乙基化,去保護(hù),與硫光氣反應(yīng),制備間乙氧基苯基異硫氰酸酯(Y-6)。以對硝基苯胺或間硝基苯胺為原料,將氨基用Boc保護(hù)后進(jìn)行乙基化；將硝基還原后,與硫光氣反應(yīng),制備胺基苯基異硫氰酸酯衍生物J-6及J-6-1。茚酮中間體J-2經(jīng)鋰試劑或氫化鈉處理后,分別與異硫氰酸酯Y-6、J-6、J-6-1親核加成,再與甲基肼環(huán)合,制備茚并吡唑中間體(YT-3,J-7及J-7-1)。6位酚羥基脫保護(hù)后,與氯乙酸甲酯反應(yīng),合成6-氧代茚并吡唑乙酸甲酯關(guān)鍵中間體(YT-6,J-9及J-9-1)。YT-6的6位甲酯通過與不同的胺反應(yīng),制備了5個目標(biāo)化合物(YT-01-YT-05)。J-9的6位甲酯與不同的胺反應(yīng),3位取代苯胺的乙胺基去Boc保護(hù),制備了7個目標(biāo)化合物(JYT-001,002,004,006,008,009,010)。J-9、J-9-1的3位取代苯胺芳環(huán)上的氨基去Boc,得中間體J-10,J-10-1。J-10,J-10-1的6位甲酯再與不同的胺反應(yīng),制備了6個目標(biāo)化合物(JYT-003, JYT-005,JYT-1-1-JYT-4-1)。本研究共合成18個茚并吡唑衍生物。通過1H NMR,13C NMR, ESI-MS,元素分析等對化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。對18個化合物進(jìn)行了體外抗腫瘤細(xì)胞增殖(K562, HeLa, PC3, A549, MCF-7)活性測試。大多數(shù)化合物對五種腫瘤細(xì)胞均表現(xiàn)出與ABT-751相當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖抑制活性。化合物YT-01, JYT-001,及JYT-1-1的活性較ABT-751好。其他相關(guān)的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R915

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4 Ed Silverman 編譯 儲e，

本文編號：2561702