【摘要】：甲磺酸普立地諾(pridinol mesylate)是一種具有骨骼肌松弛作用的中樞性抗膽堿藥,對(duì)肌肉痙攣有明顯的松弛效應(yīng),臨床用于肌肉痙攣及伴有疼通或收縮的運(yùn)動(dòng)障礙疾病如腰背疼痛、頸肩腕綜合癥、肩關(guān)節(jié)炎、脊椎變形和帕金森病等。雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)是一種非甾體抗炎藥,具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱作用,臨床用于各種風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、手術(shù)后引起的疼痛及各種原因引起的發(fā)熱等。目前,中國臺(tái)灣、日本和阿根廷等已經(jīng)上市的甲磺酸普立地諾制劑,主要有普通片、腸溶片、膠囊和注射用粉針等,但在中國大陸未見甲磺酸普立地諾單方及復(fù)方注射液的研究報(bào)道,也未見相關(guān)產(chǎn)品上市,僅見本課題組申請(qǐng)的發(fā)明專利。我們將甲磺酸普立地諾和雙氯芬酸鈉組合成復(fù)方注射液,在保持甲磺酸普立地諾肌肉松弛作用的基礎(chǔ)上,擬增強(qiáng)該注射液的鎮(zhèn)痛和抗炎效果,更有利于肌肉痙攣及伴有疼痛或運(yùn)動(dòng)障礙等病癥的治療,還可用于關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、痛經(jīng),各種炎癥引起的發(fā)熱等。本文研制的甲磺酸普立地諾雙氯芬酸鈉注射液屬國家3.2類新藥,按照2007年國家食品藥品監(jiān)督管理局第28號(hào)令《藥品注冊(cè)管理辦法》中“化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求”,對(duì)其進(jìn)行了臨床前的部分研究,為甲磺酸普立地諾雙氯芬酸鈉注射液的臨床試驗(yàn)和新藥注冊(cè)積累資料。第一部分,甲磺酸普立地諾雙氯芬酸鈉注射液的處方工藝研究。以注射液的澄明度、穩(wěn)定性和pH值等為考察指標(biāo),采用單因素試驗(yàn)篩選輔料種類,正交試驗(yàn)篩選輔料最佳用量。結(jié)果,(1)最優(yōu)處方：甲磺酸普立地諾為0.2%,雙氯芬酸鈉為2.5%,甘露醇為0.6%,聚乙 二醇400(PEG400)為27%,苯甲醇為4%,焦亞硫酸鈉為0.3%,用適量氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.5,注射用水定容；(2)最佳工藝：量取配制體積40%的注射用水,加入甲磺酸普立地諾,攪拌溶解,依次緩慢加入焦亞硫酸鈉和甘露醇到上述溶液中,攪拌溶解,為溶液A；另于適宜容器中加入PEG400和苯甲醇,混勻,隨即緩慢加入雙氯芬酸鈉,攪拌溶解,為溶液B；將溶液A和溶液B混合,調(diào)節(jié)pH值至7.5；補(bǔ)充注射用水至規(guī)定容量,混勻,過濾、灌封、滅菌、檢漏,即得。第二部分,甲磺酸普立地諾雙氯芬酸鈉注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。對(duì)制備的該注射液進(jìn)行了鑒別、檢查、含量測(cè)定等研究。結(jié)果,鑒別反應(yīng)靈敏；pH值、熱原、滲透壓等檢查指標(biāo)均符合注射液相關(guān)要求。該注射液含量測(cè)定采取HPLC法,可同時(shí)測(cè)定甲磺酸普立地諾和雙氯芬酸鈉的含量。色譜條件為：色譜柱為島津Shim-pack VP-ODS C18色譜柱(250mmx4.6mm,5μm),流動(dòng)相為甲醇：0.05%磷酸(含0.105%辛烷磺酸鈉)=60：40；流速為1.0mL-min-1,檢測(cè)波長為215nm,柱溫為30℃,進(jìn)樣量為10μL。在該色譜條件下,兩主藥峰分離度高,且與雜質(zhì)完全分離；甲磺酸普立地諾在05μg·mL--200μg·mL1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,平均回收率為98.09%(n=9),最低檢測(cè)限為0.2ng,最低定量限為1.5ng；雙氯芬酸鈉在5μg·mL-1-500μg-mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,平均回收率為98.05%(n=9),最低檢測(cè)限為2ng,最低定量限為6ng。所建立的含量測(cè)定方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確,靈敏度高,專屬性強(qiáng),可用于甲磺酸普立地諾雙氯芬酸鈉注射液中2種主藥的含量測(cè)定。 第三部分,甲磺酸普立地諾雙氯芬酸鈉注射液的穩(wěn)定性研究。對(duì)甲磺酸普立地諾雙氯芬酸鈉注射液進(jìn)行了高溫試驗(yàn)和強(qiáng)光照試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)研究。結(jié)果,該注射液在強(qiáng)光照條件下含量有所減少,表明本品應(yīng)遮光密封保存。甲磺酸普立地諾雙氯芬酸鈉注射液的加速試驗(yàn)較穩(wěn)定,長期試驗(yàn)仍在繼續(xù)考察之中。 第四部分,甲磺酸普立地諾雙氯芬酸鈉注射液的部分安全性試驗(yàn)研究。采用寇式改良法測(cè)定并計(jì)算出甲磺酸普立地諾雙氯芬酸鈉注射液的LDso；常規(guī)法測(cè)定其溶血性、肌肉刺激性和血管刺激性。結(jié)果顯示,甲磺酸普立地諾雙氯芬酸鈉注射液的LDso=40.95mg/kg(以甲磺酸普立地諾計(jì))；對(duì)家兔無明顯溶血性和肌肉刺激性。 第五部分,甲磺酸普立地諾雙氯芬酸鈉注射液的一般藥理學(xué)研究。采用甲磺酸普立地諾雙氯芬酸鈉注射液低、中、高三種劑量注射給藥,考察該注射液對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的影響。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組的高、中、低劑量與對(duì)照組相比,該注射液對(duì)小鼠自主活動(dòng)和協(xié)調(diào)功能均無顯著影響(P0.05),對(duì)閾下劑量的戊巴比妥鈉的催眠作用無顯著協(xié)同作用(P0.05),對(duì)大鼠的呼吸頻率、血壓、心率也無明顯影響(P0.05)。第六部分,甲磺酸普立地諾雙氯芬酸鈉注射液的藥代動(dòng)力學(xué)研究。建立HPLC法,測(cè)定給予該注射液后各時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度,采用DAS2.0版藥代動(dòng)力學(xué)分析軟件處理血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù),得出該注射液在新西蘭兔體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過程符合二室開放模型。其中,甲磺酸普立地諾分布半衰期T1/2α為0.55±0.04h,消除半衰期T1/2β為4.24±0.41h,雙氯芬酸鈉分布半衰期T1/2α為0.65±0.04h,消除半衰期T1/2β為6.25±0.41h,甲磺酸普立地諾的Tmax為1.15±0.04h, Cmax為0.84±0.08μg·mL-1,AUC為1.32±0.12μg/mL*h；雙氯芬酸鈉的Tmax為0.87±0.07h,Cmax為1.61±0.05μg·mL-1,AUC為2.20±0.10μg/mL*h.結(jié)果表明,甲磺酸普立地諾雙氯芬酸鈉注射液液在血漿中分布和消除過程迅速,24h后在我們實(shí)驗(yàn)條件下未能檢測(cè)出血漿中甲磺酸普立地諾和雙氯芬酸鈉;表觀分布容積遠(yuǎn)大于新西蘭兔自身血容量,說明該注射液在外周室組織臟器有廣泛的分布,確證了二室模型的判斷。
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R969

【參考文獻(xiàn)】

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1 唐清珠 ,鄧革強(qiáng);雙氯芬酸鈉栓在環(huán)狀痔手術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床觀察[J];大腸肛門病外科雜志;2004年03期

2 魯瑩,蔣雪濤,曾仁杰;雙氯芬酸鈉微乳的家兔體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)考察[J];第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2000年10期

3 王德蔭;張自立;;雙氯芬酸鈉栓劑直腸給藥治療結(jié)石性腎絞痛效果分析(附236例分析)[J];福建醫(yī)藥雜志;2005年06期

4 李成君;曹國文;陳春林;;蘆薈多糖提取物的急性毒性試驗(yàn)[J];甘肅畜牧獸醫(yī);2007年05期

5 楊磊;職業(yè)性下背痛的病因?qū)W研究進(jìn)展[J];工業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)病;1993年03期

6 鄺蕾;王宛儀;吳偉;;雙氯芬酸鈉栓用于小兒退熱的效果觀察[J];海南醫(yī)學(xué);2006年12期

7 陳莉莎;;雙氯芬酸鈉栓臨床應(yīng)用概述[J];海峽藥學(xué);2007年09期

8 陳艷,王普艷,徐志敏;婦科手術(shù)后雙氯芬酸鈉栓鎮(zhèn)痛的臨床觀察[J];河北醫(yī)學(xué);2003年09期

9 喬明艷;;國內(nèi)雙氯芬酸鈉制劑開發(fā)概況[J];實(shí)用藥物與臨床;2010年05期

10 郭鑫,胡偉;雙氯芬酸鈉栓劑直腸給藥的鎮(zhèn)痛效果[J];實(shí)用醫(yī)藥雜志;2003年09期

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本文編號(hào)：2561299