【摘要】：惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一,因此尋找新的治療手段和靶標(biāo)日益受到人們的關(guān)注。硫氧還蛋白(thioredoxin,Trx)是一種普遍表達于各種生物組織器官的小分子多功能蛋白質(zhì)。Trx、硫氧還蛋白還原酶(thioredoxin reductase,TrxR)和煙酰腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)共同組成了Trx系統(tǒng)。研究顯示,Trx系統(tǒng)和腫瘤的關(guān)系非常密切,影響著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、增殖、分化的過程。作為一類重要的含硫化合物,二硫醚類衍生物具有抗腫瘤、抗菌、抗真菌、抗炎等多種生物活性,其中,抗腫瘤活性已成為二硫醚類衍生物的研究重點。1,3,4-噻二唑是設(shè)計生物活性劑的重要先導(dǎo)分子,具有抗氧化、抗菌、抗真菌、抗癌、抗炎和抗癲癇等多種生物活性,已成為藥物設(shè)計中的重要結(jié)構(gòu)單元�；�1,3,4-噻二唑和二硫醚衍生物的生物活性特征,設(shè)計合成了27個未見文獻報道的含有苯脲基結(jié)構(gòu)的1,3,4-噻二唑二硫醚衍生物,并通過紅外光譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜和高分辨質(zhì)譜對其進行了結(jié)構(gòu)表征。以PX-12和5-FU為陽性對照藥,采用CCK-8法測定了目標(biāo)化合物對人體肺癌細胞A549、人體宮頸癌細胞Hela、人體肝癌細胞SMMC-7721三種細胞的體外增殖抑制活性,以及對正常細胞L929(小鼠成纖維細胞)的細胞毒性。試驗結(jié)果表明,對三種腫瘤細胞,所有化合物都表現(xiàn)出了不同程度的體外增殖抑制活性。對于A549細胞,大多數(shù)化合物表現(xiàn)出了溫和的增殖抑制活性,其中,化合物1b、5b的抗增殖活性優(yōu)于陽性對照藥PX-12和5-FU,特別是化合物1b表現(xiàn)出了最好的抗增殖效果,其IC50值為7.93μmol/L;對于Hela細胞,大多數(shù)化合物的增殖抑制活性好于陽性對照藥PX-12和5-FU,特別是化合物2c表現(xiàn)出了高效的抗增殖活性,其IC50值為2.84μmol/L;對于SMMC-7721細胞,部分化合物的增殖抑制活性優(yōu)于陽性對照藥PX-12和5-FU,其中,化合物2c和7c表現(xiàn)出了顯著的增殖抑制效果,其IC50值分別為3.06和2.83μmol/L;對于L929細胞,大多數(shù)化合物表現(xiàn)出了較低的細胞毒性。綜上所述,27個目標(biāo)化合物對A549、Hela、SMMC-7721三種腫瘤細胞都具有一定的體外增殖抑制活性,大多數(shù)化合物對正常細胞表現(xiàn)出了較低毒性,上述結(jié)果為此類化合物的構(gòu)效關(guān)系及作用機制研究奠定了良好的基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：天津理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R914;R96

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本文編號：2559544