【摘要】：本工程博士論文選題來源為國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)(2009ZX09313),以藥品中的雜質(zhì)為研究對象,系統(tǒng)的闡述了國內(nèi)外藥品雜質(zhì)研究的現(xiàn)狀及最新動態(tài)。課題圍繞藥品雜質(zhì)控制與評價(jià),通過雜質(zhì)對照品制備、雜質(zhì)毒理學(xué)評價(jià)、雜質(zhì)譜研究等技術(shù)體系的建立,開發(fā)多項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù),解決雜質(zhì)對照品制備難度大,雜質(zhì)限度制定缺乏依據(jù)以及雜質(zhì)控制方法落后等技術(shù)難題,為國內(nèi)藥品研發(fā)、質(zhì)控、監(jiān)管提供技術(shù)支撐。研究對象主要以高風(fēng)險(xiǎn)、臨床用量大的藥品為主。1.雜質(zhì)對照品關(guān)鍵技術(shù)研究針對當(dāng)前我國藥品檢驗(yàn)、研發(fā)工作中雜質(zhì)對照品價(jià)格高、制備難、供應(yīng)嚴(yán)重不足的問題,通過過度破壞強(qiáng)化雜質(zhì)來源條件的方法,開發(fā)一種能夠快速制備高純度化學(xué)藥品雜質(zhì)對照品的關(guān)鍵技術(shù)。研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)藥品中某雜質(zhì)在特定降解條件下逐步發(fā)生降解,而其它雜質(zhì)不或幾乎不發(fā)生降解時,通過強(qiáng)化降解條件并控制反應(yīng)條件(防止副反應(yīng)或二次降解的發(fā)生),可以使活性成分(API)逐步轉(zhuǎn)化成目標(biāo)雜質(zhì),從而達(dá)到制備的目的。根據(jù)制備原理我們將該技術(shù)命名為“基于強(qiáng)化雜質(zhì)來源條件的雜質(zhì)制備技術(shù)”,該制備技術(shù)不同于傳統(tǒng)的雜質(zhì)制備思路,采用一步化學(xué)反應(yīng)原理,反應(yīng)步驟少,產(chǎn)率高,易于制備,可極大的降低雜質(zhì)對照品的成本,并且很容易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。采用“基于強(qiáng)化雜質(zhì)來源條件的雜質(zhì)制備技術(shù)”對左氧氟沙星、氧氟沙星、克拉霉素三個品種的未知雜質(zhì)進(jìn)行研究、驗(yàn)證,通過對溶劑、溫度、酸堿度、反應(yīng)時間、結(jié)晶方式等反應(yīng)條件的篩選、優(yōu)化,首次建立了5個反應(yīng)速度快、成本低、產(chǎn)品純度高的雜質(zhì)制備方法。從而驗(yàn)證了該雜質(zhì)制備技術(shù)的可行性,證明了該技術(shù)適用于不同品種相同降解規(guī)律的化學(xué)藥品雜質(zhì)的制備,其應(yīng)用前景廣闊。另外,課題組還首次鑒定了3個未知雜質(zhì),建立了左氧氟沙星雜質(zhì)的標(biāo)定、不確定度評定方法,建立了完善的雜質(zhì)對照品制備技術(shù)體系。本研究為化學(xué)藥品雜質(zhì)制備提供了新思路,對其他化學(xué)藥品的雜質(zhì)制備研究具有較強(qiáng)的借鑒意義。2.藥品雜質(zhì)毒理學(xué)評價(jià)關(guān)鍵技術(shù)研究雜質(zhì)的毒理學(xué)評價(jià)是確定其質(zhì)量控制水平的重要依據(jù),但我國目前缺少相應(yīng)的法規(guī)和技術(shù)要求,嚴(yán)重影響了我國藥品標(biāo)準(zhǔn)中對雜質(zhì)的控制水平�；蚨拘噪s質(zhì)是影響藥物安全性的重要因素,近年來,先進(jìn)國家和組織對藥物基因毒性雜質(zhì)的控制愈發(fā)重視,相繼出臺了多個研究指南,為藥物基因毒性雜質(zhì)評價(jià)提供了參考。本課題建立了藥物雜質(zhì)毒理學(xué)評價(jià)的研究程序,特別是按照國際上最新的要求和進(jìn)展,開展了藥物雜質(zhì)的基因毒性評價(jià)。本論文按照國際上最新的要求和進(jìn)展,首次引入了定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)等In silico毒理學(xué)評價(jià)關(guān)鍵技術(shù),按照人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)M7指導(dǎo)原則,對本文發(fā)現(xiàn)的左氧氟沙星兩個未知雜質(zhì)(去羧基左氧氟沙星、左氧氟沙星-N-氧化物)進(jìn)行了系統(tǒng)的毒理學(xué)評價(jià)研究。通過In silico、Ames、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)(MLA)、中國倉鼠肺細(xì)胞(CHL)體外染色體畸變試驗(yàn)等,最終確定了兩個雜質(zhì)的基因毒性,為雜質(zhì)限度制定提供了依據(jù)。本部分研究為其他雜質(zhì)的毒理學(xué)評價(jià)提供了借鑒。本文所建立的雜質(zhì)毒理學(xué)評價(jià)技術(shù)得到了國家藥典委員會的認(rèn)可,課題組以本文研究內(nèi)容為基礎(chǔ),申請國家藥典委員會2015年度藥品標(biāo)準(zhǔn)提高專項(xiàng)獲得批準(zhǔn),項(xiàng)目名稱為“中國藥典二部收載已知雜質(zhì)在ICH M7指導(dǎo)原則下的遺傳毒性評價(jià)”。本課題所建雜質(zhì)基因毒性評價(jià)技術(shù)以山東省食品藥品檢驗(yàn)研究院為依托已于2016年正式對外服務(wù),是國內(nèi)可以提供滿足國際注冊要求的藥品雜質(zhì)基因毒性in silico評價(jià)的唯一機(jī)構(gòu)。3.注射劑雜質(zhì)譜關(guān)鍵技術(shù)研究選擇臨床應(yīng)用廣泛的高風(fēng)險(xiǎn)注射劑品種乳酸左氧氟沙星注射液為研究對象,通過對乳酸左氧氟沙星原料的合成工藝及降解路線研究,對未知雜質(zhì)的制備、鑒定、毒理學(xué)評價(jià)研究,對雜質(zhì)的立體構(gòu)型研究(手性拆分),對乳酸左氧氟沙星注射液及其原料的雜質(zhì)控制方法研究,結(jié)合原料及制劑的檢測分析結(jié)果,最終確定了左氧氟沙星6個主要雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)、來源、生物活性、質(zhì)控方法等雜質(zhì)譜信息。同時建立并驗(yàn)證一套能夠有效控制乳酸左氧氟沙星原料及制劑雜質(zhì)含量的檢測方法并制定合理的質(zhì)控限度,為工藝優(yōu)化提供方法依據(jù),從而保證藥品生產(chǎn)、流通、儲存過程中的質(zhì)量可控。通過方法學(xué)驗(yàn)證以及樣品實(shí)測證實(shí),本文所建雜質(zhì)控制方法明顯優(yōu)于中國藥典方法,能夠更科學(xué)、準(zhǔn)確的測定乳酸左氧氟沙星注射液中雜質(zhì)的含量情況,避免檢測結(jié)果的誤判,有利于產(chǎn)品質(zhì)量的提升。本部分研究內(nèi)容為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)提高以及仿制藥一致性評價(jià)工作提供了有益參考。
【圖文】：

圖２－２雜質(zhì)含量變化趨勢逡逑Ｆｉｇ．邋２－２邋Ｔｈｅ邋ｃｈａｎｇｅ邋ｔｒｅｎｄ邋ｏｆ邋ｉｍｐｕｒｉｔｙ邋ｃａｎｔｅｎｔ逡逑（見實(shí)驗(yàn)邋ｉｄ邋錄００００６１７－ｐ８９）逡逑３雜質(zhì)制備方法逡逑３．１去}凈笱鮨#沙星的制備方法逡逑

分別為酸降解產(chǎn)物去^~基氧l#沙星及氧化降解產(chǎn)物氧顛沙星－Ｎ－氧化物。逡逑通過質(zhì)譜比較，去}凈鮨#沙星與去^~基左氧l#沙星的分子離子峰一致，逡逑氧l#沙星－Ｎ－氧化物與左l#l#沙星－Ｎ－氧化物的分子離子峰一致（見圖２－３）�？煎义蠎]到左氧l#沙星是氧l#沙星（消旋體）的左旋體，推斷氧l#沙星的兩個雜質(zhì)很逡逑可能是左氧沙星兩個雜質(zhì)的消旋體，并通過手性整別（見本論文第Ｈ章第二節(jié)）逡逑得Ｗ驗(yàn)證。逡逑３１８．１逡逑邐邋．邐３４Ｐ．３逡逑Ａ逡逑３７８．１逡逑７＾６２，２逡逑－邐－邐．．．邋邐邋■邋■邋．邋Ｌ邋Ｉ邋ｖＶ－．邋，邋Ｉ逡逑Ｂ逡逑２８逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R927

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1 郭文t，

本文編號：2548021