發(fā)布時(shí)間：2019-09-20 04:24

【摘要】：本論文包括兩部分,第一部分為藥物化學(xué)部分,研究?jī)深怓XR拮抗劑的設(shè)計(jì)、合成及其在治療代謝類疾病中的潛在應(yīng)用。第二部分為方法學(xué)部分,研究了芳炔作為分子切塊與含氮親核試劑發(fā)生串聯(lián)、多組分反應(yīng),及其在合成多種雜環(huán)衍生物中的應(yīng)用。 FXR(法尼酯衍生物X受體)是一種重要的配體激活轉(zhuǎn)錄因子,是核受體超家族的成員。FXR參與了體內(nèi)膽固醇代謝、脂代謝和糖代謝等多種生理過(guò)程,與糖尿病、肥胖和血脂紊亂等代謝類疾病有密切的聯(lián)系�，F(xiàn)有研究表明FXR拮抗劑在治療代謝類疾病方面可能具有潛在的應(yīng)用。目前文獻(xiàn)報(bào)道的FXR拮抗劑普遍存在活性較低、獲取困難等缺點(diǎn)。為了得到高活性的FXR拮抗劑,我們利用高通量篩選得到的兩個(gè)FXR拮抗劑AA7和DCW229作為先導(dǎo)化合物,對(duì)其開(kāi)展結(jié)構(gòu)優(yōu)化并取得一些成果。 AA7的構(gòu)效關(guān)系研究：設(shè)計(jì)、合成了33個(gè)AA7類似物,系統(tǒng)研究了AA7結(jié)構(gòu)中各部分對(duì)其拮抗FXR活性的影響；獲得了比AA7活性提高近30倍、比陽(yáng)性對(duì)照化合物GS提高80倍的新衍生物AA7-2。遺憾的是AA7-2只能在分子水平上拮抗FXR,在細(xì)胞水平上對(duì)CDCA激活的FXR無(wú)顯著影響。 DCW229的構(gòu)效關(guān)系研究：經(jīng)過(guò)多輪的結(jié)構(gòu)優(yōu)化,設(shè)計(jì)、合成了100多個(gè)衍生物；衍生物FXR-21在分子水平具有中等FXR抑制活性,在細(xì)胞水平上對(duì)FXR及其下游基因具有一定的抑制活性,對(duì)FXR有較高的選擇性,動(dòng)物藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)揭示其可以有效的降低總膽固醇的水平；在此基礎(chǔ)上又進(jìn)行了深入的結(jié)構(gòu)優(yōu)化進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了衍生物FXR-99,其分子水平拮抗FXR的IC5o為0.3μM,超過(guò)了目前文獻(xiàn)報(bào)道的所有FXR拮抗劑,FXR-99在細(xì)胞水平對(duì)FXR及其下游基因也具有很強(qiáng)的拮抗活性,對(duì)FXR具有較高的選擇性,但動(dòng)物水平的實(shí)驗(yàn)卻顯示對(duì)高脂喂養(yǎng)小鼠的膽固醇水平影響不大,分析可能是水溶性太低所致。 隨后藥理研究小組成功培育出FXR-99與FXR的共晶復(fù)合物,并解析了其結(jié)構(gòu),該晶體復(fù)合物是首個(gè)拮抗劑與FXR的晶體復(fù)合物。通過(guò)分析該晶體結(jié)構(gòu)中FXR-99與結(jié)合口袋中氨基酸殘基的相互作用,設(shè)計(jì)并合成了一批提高化合物水溶性的衍生物,遺憾的是這些化合物與FXR-99相比FXR抑制活性有較大幅度的下降。進(jìn)一步的研究還有待開(kāi)展。 在DCW229衍生物合成過(guò)程中,我們發(fā)現(xiàn)芳香醛在氮雜卡賓的催化下與芐烯丙二腈或芐烯腈乙酸乙酯發(fā)生Stetter反應(yīng)時(shí)可以發(fā)生環(huán)合得到2-氨基呋喃類衍生物。底物適應(yīng)性研究發(fā)現(xiàn),芳香醛取代基對(duì)該反應(yīng)影響較大,吸電子的取代基通常具有較高的收率而給電子取代基只能得到中等收率。 芳炔是一類極活潑的化合物,早在1953年就有文獻(xiàn)報(bào)道。隨后也有一些利用芳炔構(gòu)建復(fù)雜分子片段、合成天然產(chǎn)物的研究報(bào)道,但由于其制備條件苛刻、反應(yīng)活性過(guò)高,芳炔在有機(jī)合成中的應(yīng)用一直不廣。直到上世紀(jì)末,眾多溫和條件制備芳炔的方法被報(bào)道和應(yīng)用,其中Kobayashi報(bào)道的鄰三甲基硅基三氟甲磺酸酚酯類芳炔前體,因其制備容易、性質(zhì)穩(wěn)定且轉(zhuǎn)化成芳炔條件溫和而應(yīng)用最廣。 本論文第二部分第二章研究Kobayashi芳炔前體與含氮雜環(huán)及醛或酮在氟化銫存在下直接制備苯并VA嗪類化合物,該反應(yīng)收率較高、底物適用較廣。特別值得注意的是,在我們的反應(yīng)條件下,含α氫的酮也可以得到苯并VA嗪類化合物,而并非鄭建鴻所報(bào)道的1,2-二取代吡啶或喹啉衍生物。在條件優(yōu)化過(guò)程中,我們意外發(fā)現(xiàn)二氯甲烷可以替代醛或酮有效的參與該反應(yīng)。二氯甲烷中極弱的酸性氫可以被苯基負(fù)離子捕獲,失去氫的二氯甲烷負(fù)離子進(jìn)而進(jìn)攻含氮雜環(huán)中的亞胺結(jié)構(gòu),得到1,2-二取代的吡啶、喹啉及異喹啉衍生物。 第二部分第三章研究氮雜Morita-Baylis-Hillman產(chǎn)物與芳炔發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)得到3-亞甲基-2,3-二氫喹啉酮類衍生物。由于羥基對(duì)苯炔親核性較低,初始利用MBH產(chǎn)物與苯炔反應(yīng)并沒(méi)有得到目標(biāo)化合物。將其替換為含氨基的衍生物178a,可以得到目標(biāo)化合物,但收率較低。分析原因可能是反應(yīng)中間體優(yōu)勢(shì)構(gòu)型中苯基負(fù)離子與羰基相距較遠(yuǎn),苯基負(fù)離子更傾向于捕獲質(zhì)子得到N-苯基副產(chǎn)物。通過(guò)增加氨基鄰位取代基的大小,在鄰位引入苯基的衍生物180a可以得到收率中等的目標(biāo)產(chǎn)物。
【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R914

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 張久聰;聶青和;;膽汁酸代謝及相關(guān)進(jìn)展[J];胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志;2008年11期

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本文編號(hào)：2538541