【摘要】：阿托伐他汀鈣(atorvastatin calcium,ATC)是一種新型的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,可以競爭性地抑制膽固醇的生物合成,明顯降低血清膽固醇三酰甘油水平,口服吸收良好,具有肝臟選擇性,是目前臨床上應(yīng)用效果較好的降血脂藥。但是由于阿托伐他汀鈣的水溶性差,以及胃腸粘膜清除和肝臟首過代謝,導(dǎo)致其口服生物利用度低。固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticles, SLNs)是近年來研究十分活躍的口服靶向控釋膠粒給藥系統(tǒng),具有高載藥率、生物相容性好、穩(wěn)定性好、能大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點,能夠有效促進難溶性藥物的口服吸收。本課題首先建立了阿托伐他汀鈣的分析方法,方法學(xué)考察表明所建立的分析方法準確、可靠。采用乳化-溶劑蒸發(fā)法制備CSK肽修飾的SLNs,以包封率、粒徑、Zeta電位等為指標,通過單因素和星點設(shè)計-效應(yīng)面法進行了處方優(yōu)化,得到最佳處方為：阿托伐他汀鈣用量10.9 mg、三棕櫚酸甘油酯用量236.6 mg、棕櫚酸用量634 mg. poloxamerl 88用量252.4 mg和脫氧膽酸鈉用量47.5 mg。對優(yōu)化處方制備的ATCCSK-SLNs與未修飾的ATC SLNs的平均粒徑分別為(158.3±4.23)nm和(168.5±6.11)nm,Zeta電位分別為為(-33.5±1.35) mV和(-36.0±2.06) V,包封率均大于75%,透射電鏡下納米粒均為大小均勻、完整度較好的類球形粒子。分別采用UV、FT-IR、 DSC對制備的A TC SLNs和ATC CSK-SLNs進行表征,得出阿托伐他汀鈣成功溶解在固體脂質(zhì)矩陣中,且以無定形態(tài)存在。體外釋放實驗在72 h釋放度達到80%,與純藥的釋放對比SLNs表現(xiàn)出了一定的緩釋效果且CSK肽的修飾對藥物釋放幾乎不存在阻礙作用。以Caco-2/HT29共培養(yǎng)單層細胞作為體外細胞攝取的評價模型,熒光顯微鏡觀察細胞攝取的熒光強度,CSK-SLNs顯示出更有效的細胞穿透性比未修飾的SLNs。以SD大鼠作為動物實驗?zāi)Ｐ?采用單向灌流法考察在體腸吸收情況,相對于阿托伐他汀鈣,ATC SLNs與ATC CSK-SLNs在十二指腸,空腸和回腸段吸收均有所增加ATC CSK-SLNs表觀吸收速率(Ka,0.076±0.23 min-1)和表觀滲透系數(shù)(Papp,0.011±0.63 cm·min-1)分別提高了2.97倍和2.99倍,進一步證明CSK修飾的SLNs可以促進藥物在腸上皮細胞的滲透性綜上所述,本文成功制備和表征了A TC SLNs和ATC CSK-SLNs兩種納米制劑,所采用的制備工藝簡單,重現(xiàn)性好,兩者均呈圓球狀、大小均勻,具有負電位、高載藥量及體外的緩釋效果。研究結(jié)果表明,采用CSK肽修飾的SLNs作為阿托伐他汀鈣的載體,顯著提高了阿托伐他汀鈣口服給藥的吸收,同時該給藥系統(tǒng)可以作為一種潛在的用于疏水性口服藥物克服腸道屏障的輸送載體。
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然而當膠束材料濃度大于臨街膠束濃度時，ＮＭ的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，，藥物的釋放就只能通過擴逡逑散作用，阻礙了藥物的完全釋放。Ｘｉａ等Ｐ３制備了一種環(huán)抱霉素（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ邋Ａ．邋ＣｓＡ）逡逑為藥物模型的ＮＭ，用于提高藥物在體內(nèi)的釋放率（如圖１．３）。試驗首先Ｗ聚公賄己逡逑內(nèi)酥胺－聚醋酸芒}啻祝垡葉冀又簿畚錚懾澹櫻錚歟酰穡歟酰螅┪羌苤票傅模危捅硐殖鱟璋楨義纖砸┪鐫諼賦Φ牢�，而将十二蓷ｙ硫酸纳（ｓｅP洌椋酰礤澹洌錚洌澹悖歟螅酰歟媯幔簦�，邋涯雪加葰杞辶x希櫻錚歟酰穡歟酰筧芤褐行緯桑櫻錚爝瞪劍螅櫻模癰春銜錚庵指春銜鋝喚齠閱Ｐ鴕┪鎘瀉芎玫穆寤宰麇義嫌�，并且维赤嵂一种长圃忼饱和状态，而这种饱和状态能箵]欣諞┪锏奈鍘Ｉ笱楸礤義廈魍ü櫻模擁募尤耄櫻錚瑁椋穡歟酰螅櫻模癰春銜錆斜鵲ザ潰櫻錚耄椋穡歟酰蟾嗟氖杷�，有助又@徨義蠚俅τ詮ズ吞茫螅戀娜芙廡院臀榷ㄐ�。采用将两菈嫴聚捂k胄》腫穎礱婊钚約兩岷系膩義戲絞劍岣擼茫螅獵諤逋獾南赴閎『痛笫蟮奶迥諼鍘４右┪镅ǘ扔?xùn)V奔淶那嘸板義獻畬笠┪镅ǘ齲ǎ茫恚幔┙峁礱鰨茫螅粒櫻錚爝擔歟酰螅櫻模癰春銜鐫諤迥詰奈罩稻哂阱義

本文編號：2524836